乳がん患者におけるアントラサイクリン化学療法の心毒性の一次予防におけるダパグリフロジンの使用 (Alpaca)

アントラサイクリン系化学療法は乳がんの（ネオ）補助療法の基盤であり続けているが、よく知られた心毒性のリスクによって制限されている。 この障害は左室収縮機能障害、心筋変形の異常、心筋仕事効率の低下、内皮機能障害、または動脈硬化の増加として現れる可能性がある。 変化は治療中に早期に起こることが多く、化学療法終了後数ヶ月または数年後に臨床的に有意な心不全に進行する可能性がある。 現在の予防戦略は主に心血管リスク因子の厳格な管理に焦点を当てており、アントラサイクリン誘発性心毒性を予防するための薬理学的介入で一貫して有効性が示されたものはない。

SGLT-2阻害剤（ダパグリフロジンを含む）は、糖尿病の状態に関係なく、多様な集団において強力な心血管ベネフィットを示している。 心不全における臨床試験と機序的研究は、SGLT-2阻害が心筋エネルギー代謝に好影響を与え、酸化ストレスと炎症を軽減し、内皮機能を改善し、心筋リモデリングを調節することを示している。 アントラサイクリンに曝露された患者における遡及的観察データは、SGLT-2阻害剤を使用している個人において心臓イベントが少ないことを示唆しているが、この潜在的な心臓保護効果を評価した前向き無作為化試験はない。

この無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験は、乳がんの成人において、ダパグリフロジンがアントラサイクリン化学療法に関連する心臓および血管の悪化を軽減できるかどうかを決定するために設計されている。 アントラサイクリン系（ネオ）補助化学療法の4サイクルを受ける予定の約100人の参加者が、ダパグリフロジン10 mgを1日1回または対応するプラセボを（1:1で）無作為に割り付けられる。 治療は化学療法の開始前または開始時に始まり、プロトコルで定義された期間に従って継続される。

ベースライン評価には、経胸壁心エコー検査（修正二平面シンプソン法を用いた左室駆出率（LVEF）の定量、3つの心尖部像におけるスペックルトラッキングによるグローバル縦断ひずみ（GLS）、非侵襲的血圧とひずみ解析から導出される心筋仕事指標を含む）が含まれる。 血管超音波検査は、上腕動脈血流媒介性血管拡張（FMD）による内皮機能と、頸動脈脈波伝播速度（PWV）および硬性指標βによる動脈硬化を評価する。 機能的能力は6分間歩行試験を用いて測定される。 参加者はまた、心筋障害（高感度トロポニン）、血行動態ストレス（NT-proBNP）、心筋リモデリング（ST-2、GDF-15、ガレクチン-3）、炎症（IL-6、ミエロペルオキシダーゼ）のマーカーを含む包括的なバイオマーカーパネルのための血液サンプルを提供する。 生活の質は、EQ-5D、KCCQ、およびSF-36質問票を用いて評価される。

すべての評価（心臓画像、血管研究、機能テスト、およびバイオマーカーサンプリング）は、化学療法開始後24週および52週に繰り返され、2化学療法サイクル後およびアントラサイクリン治療終了時に追加のバイオマーカー時点が設けられる。 このプロトコルは、心筋および血管障害の急性および亜急性の軌跡の両方を特徴付けることを可能にする。

主要目的は、ダパグリフロジンがアントラサイクリン関連左室機能障害の程度、特にGLSおよび心筋仕事指標に反映されるものを軽減するかどうかを決定することである。 副次目的には、LVEF、内皮機能（FMD）、動脈硬化（PWV、硬性β）、バイオマーカープロファイル、機能的能力、および患者報告アウトカムへの影響の評価が含まれる。 安全性モニタリングには、泌尿生殖器感染症、体液量減少、低血圧、および稀なケトアシドーシスなどのダパグリフロジンに関連する有害事象の体系的な評価が含まれる。 すべての参加者は、事前に定義された中止基準および標準的な臨床安全性手順に従ってモニターされる。

高度な心臓および血管表現型解析と連続的なバイオマーカープロファイリングを統合することにより、この研究は、ダパグリフロジンがアントラサイクリン誘発性心毒性の意味のある一次予防を提供するかどうかについての高品質なエビデンスを生成することを目指している。 有益である場合、このアプローチは将来の心臓腫瘍学ガイドラインに情報を提供し、アントラサイクリン化学療法を受ける患者の心血管安全性を改善する可能性がある。