Utilisation du dapagliflozine dans la prévention primaire de la cardiotoxicité de la chimiothérapie par anthracyclines chez les patientes atteintes d'un cancer du sein (Alpaca)

La chimiothérapie à base d'anthracyclines reste une pierre angulaire du traitement (néo)adjuvant du cancer du sein, mais elle est limitée par un risque bien reconnu de cardiotoxicité. Cette lésion peut se manifester par une dysfonction systolique du ventricule gauche, des anomalies de la déformation myocardique, une altération de l'efficacité du travail myocardique, une dysfonction endothéliale ou une augmentation de la rigidité artérielle. Les changements surviennent souvent tôt pendant le traitement et peuvent évoluer vers une insuffisance cardiaque cliniquement significative des mois ou des années après la fin de la chimiothérapie. Les stratégies préventives actuelles se concentrent principalement sur le contrôle strict des facteurs de risque cardiovasculaire, car aucune intervention pharmacologique n'a démontré de manière constante son efficacité dans la prévention de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines.

Les inhibiteurs du SGLT-2, y compris la dapagliflozine, ont démontré des bénéfices cardiovasculaires robustes dans diverses populations, indépendamment du statut diabétique. Les essais cliniques dans l'insuffisance cardiaque et les études mécanistiques indiquent que l'inhibition du SGLT-2 affecte favorablement l'énergétique myocardique, réduit le stress oxydatif et l'inflammation, améliore la fonction endothéliale et module le remodelage myocardique. Les données observationnelles rétrospectives chez les patients exposés aux anthracyclines suggèrent moins d'événements cardiaques chez les individus utilisant des inhibiteurs du SGLT-2, mais aucun essai randomisé prospectif n'a évalué cet effet cardioprotecteur potentiel.

Cet essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo est conçu pour déterminer si la dapagliflozine peut atténuer la détérioration cardiaque et vasculaire associée à la chimiothérapie par anthracyclines chez les adultes atteints de cancer du sein. Environ 100 participants programmés pour recevoir quatre cycles de chimiothérapie (néo)adjuvante à base d'anthracyclines seront randomisés (1:1) pour recevoir 10 mg de dapagliflozine une fois par jour ou un placebo correspondant. Le traitement commencera avant ou au début de la chimiothérapie et se poursuivra selon la durée définie par le protocole.

L'évaluation initiale comprend une échocardiographie transthoracique avec quantification de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG, en utilisant la méthode biplane modifiée de Simpson), la déformation longitudinale globale (GLS, via le suivi des speckles dans trois vues apicales) et les indices de travail myocardique dérivés de la pression artérielle non invasive et de l'analyse de la déformation. L'échographie vasculaire évaluera la fonction endothéliale par la dilatation médiée par le flux de l'artère brachiale (FMD) et la rigidité artérielle via la vitesse de l'onde de pouls carotidienne (PWV) et l'indice de rigidité β. La capacité fonctionnelle sera mesurée à l'aide du test de marche de 6 minutes. Les participants fourniront également des échantillons de sang pour un panel complet de biomarqueurs incluant des marqueurs de lésion myocardique (troponine haute sensibilité), de stress hémodynamique (NT-proBNP), de remodelage myocardique (ST-2, GDF-15, galectine-3) et d'inflammation (IL-6, myéloperoxydase). La qualité de vie sera évaluée à l'aide des questionnaires EQ-5D, KCCQ et SF-36.

Toutes les évaluations (imagerie cardiaque, études vasculaires, tests fonctionnels et échantillonnage des biomarqueurs) seront répétées à 24 et 52 semaines après le début de la chimiothérapie, avec un point temporel supplémentaire pour les biomarqueurs après deux cycles de chimiothérapie et à la fin du traitement par anthracyclines. Ce protocole permet de caractériser les trajectoires aiguës et subaiguës des lésions myocardiques et vasculaires.

L'objectif principal est de déterminer si la dapagliflozine réduit le degré de dysfonction ventriculaire gauche liée aux anthracyclines, particulièrement reflété dans le GLS et les indices de travail myocardique. Les objectifs secondaires incluent l'évaluation des effets sur la FEVG, la fonction endothéliale (FMD), la rigidité artérielle (PWV, rigidité β), les profils de biomarqueurs, la capacité fonctionnelle et les résultats rapportés par les patients. La surveillance de la sécurité inclura une évaluation systématique des événements indésirables liés à la dapagliflozine, tels que les infections génito-urinaires, la déplétion volémique, l'hypotension et l'acidocétose rare. Tous les participants seront surveillés selon des critères d'arrêt prédéfinis et les procédures de sécurité clinique standard.

En intégrant un phénotypage cardiaque et vasculaire avancé avec un profilage séquentiel des biomarqueurs, cette étude vise à générer des preuves de haute qualité sur la question de savoir si la dapagliflozine fournit une prévention primaire significative de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines. Si bénéfique, cette approche pourrait éclairer les futures lignes directrices en cardio-oncologie et améliorer la sécurité cardiovasculaire pour les patients subissant une chimiothérapie par anthracyclines.