达格列净在乳腺癌患者蒽环类化疗心脏毒性一级预防中的应用 (Alpaca)

以蒽环类药物为基础的化疗仍然是乳腺癌（新）辅助治疗的基石，但其应用受到公认的心脏毒性风险的限制。 这种损伤可能表现为左心室收缩功能障碍、心肌形变异常、心肌工作效率受损、内皮功能障碍或动脉僵硬度增加。 这些变化通常在治疗早期发生，并可能在化疗完成后数月或数年内进展为具有临床意义的心力衰竭。 目前的预防策略主要侧重于严格控制心血管危险因素，因为尚无药物干预措施被一致证明能有效预防蒽环类药物引起的心脏毒性。

SGLT-2抑制剂，包括达格列净，已在不同人群中显示出显著的心血管获益，且与糖尿病状态无关。 心力衰竭的临床试验和机制研究表明，SGLT-2抑制剂抑制能够有利地影响心肌能量代谢、减少氧化应激和炎症、改善内皮功能并调节心肌重构。 在暴露于蒽环类药物的患者中的回顾性观察数据显示，使用SGLT-2抑制剂的个体心脏事件较少，但尚无前瞻性随机试验评估这种潜在的心脏保护作用。

这项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验旨在确定达格列净是否能减轻成年乳腺癌患者与蒽环类化疗相关的心脏和血管功能恶化。 计划接受四个周期以蒽环类药物为基础的（新）辅助化疗的大约100名参与者将被随机（1:1）分配接受每日一次的达格列净10毫克或匹配的安慰剂。 治疗将在化疗开始前或开始时启动，并根据方案定义的持续时间继续。

基线评估包括经胸超声心动图，量化左心室射血分数（LVEF，使用改良双平面Simpson法）、整体纵向应变（GLS，通过三个心尖切面的斑点追踪）以及通过无创血压和应变分析得出的心肌做功指数。 血管超声检查将通过肱动脉血流介导的血管扩张（FMD）评估内皮功能，并通过颈动脉脉搏波传导速度（PWV）和僵硬度指数β评估动脉僵硬度。 功能能力将使用6分钟步行试验进行测量。 参与者还将提供血液样本，用于全面的生物标志物检测，包括心肌损伤标志物（高敏肌钙蛋白）、血流动力学应激标志物（NT-proBNP）、心肌重构标志物（ST-2、GDF-15、半乳糖凝集素-3）和炎症标志物（IL-6、髓过氧化物酶）。 生活质量将使用EQ-5D、KCCQ和SF-36问卷进行评估。

所有评估（心脏成像、血管研究、功能测试和生物标志物采样）将在化疗开始后24周和52周重复进行，并在两个化疗周期后以及蒽环类药物治疗结束时增加一个生物标志物时间点。 该方案能够表征心肌和血管损伤的急性和亚急性轨迹。

主要目的是确定达格列净是否能减轻蒽环类药物相关的左心室功能障碍程度，特别是在GLS和心肌做功指数中反映出来。 次要目标包括评估对LVEF、内皮功能（FMD）、动脉僵硬度（PWV、僵硬度β）、生物标志物谱、功能能力和患者报告结局的影响。 安全性监测将包括系统评估与达格列净相关的不良事件，如泌尿生殖系统感染、容量不足、低血压和罕见的酮症酸中毒。 所有参与者将根据预定义的停止标准和标准临床安全程序进行监测。

通过将先进的心脏和血管表型分析与系列生物标志物谱分析相结合，本研究旨在生成高质量的证据，证明达格列净是否能对蒽环类药物引起的心脏毒性提供有意义的一级预防。 如果证明有益，这种方法可以为未来的心脏肿瘤学指南提供依据，并提高接受蒽环类化疗患者的心血管安全性。