Uso de Dapagliflozina en la Prevención Primaria de la Cardiotoxicidad de la Quimioterapia con Antraciclinas en Pacientes con Cáncer de Mama (Alpaca)

La quimioterapia basada en antraciclinas sigue siendo un pilar del tratamiento (neo)adyuvante para el cáncer de mama, pero está limitada por un riesgo bien reconocido de cardiotoxicidad. Esta lesión puede manifestarse como disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, anomalías en la deformación miocárdica, deterioro de la eficiencia del trabajo miocárdico, disfunción endotelial o aumento de la rigidez arterial. Los cambios a menudo ocurren temprano durante el tratamiento y pueden progresar a insuficiencia cardíaca clínicamente significativa meses o años después de completar la quimioterapia. Las estrategias preventivas actuales se centran principalmente en el control estricto de los factores de riesgo cardiovascular, ya que ninguna intervención farmacológica ha demostrado consistentemente eficacia en la prevención de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.

Los inhibidores de SGLT-2, incluida la dapagliflozina, han demostrado beneficios cardiovasculares sólidos en diversas poblaciones, independientemente del estado de diabetes. Los ensayos clínicos en insuficiencia cardíaca y los estudios mecanísticos indican que la inhibición de SGLT-2 afecta favorablemente la energética miocárdica, reduce el estrés oxidativo y la inflamación, mejora la función endotelial y modula el remodelado miocárdico. Los datos observacionales retrospectivos en pacientes expuestos a antraciclinas sugieren menos eventos cardíacos entre los individuos que usan inhibidores de SGLT-2, pero ningún ensayo aleatorizado prospectivo ha evaluado este posible efecto cardioprotector.

Este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo está diseñado para determinar si la dapagliflozina puede atenuar el deterioro cardíaco y vascular asociado con la quimioterapia con antraciclinas en adultos con cáncer de mama. Aproximadamente 100 participantes programados para recibir cuatro ciclos de quimioterapia (neo)adyuvante basada en antraciclinas serán aleatorizados (1:1) para recibir dapagliflozina 10 mg una vez al día o placebo coincidente. El tratamiento comenzará antes o al inicio de la quimioterapia y continuará según la duración definida en el protocolo.

La evaluación basal incluye ecocardiografía transtorácica con cuantificación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI, utilizando el método modificado de Simpson biplano), la deformación longitudinal global (DLG, mediante seguimiento de manchas en tres vistas apicales) y los índices de trabajo miocárdico derivados del análisis de presión arterial no invasiva y deformación. La ultrasonografía vascular evaluará la función endotelial mediante la dilatación mediada por flujo de la arteria braquial (DMF) y la rigidez arterial mediante la velocidad de la onda del pulso carotídea (VOP) y el índice de rigidez β. La capacidad funcional se medirá utilizando la prueba de caminata de 6 minutos. Los participantes también proporcionarán muestras de sangre para un panel integral de biomarcadores que incluye marcadores de lesión miocárdica (troponina de alta sensibilidad), estrés hemodinámico (NT-proBNP), remodelado miocárdico (ST-2, GDF-15, galectina-3) e inflamación (IL-6, mieloperoxidasa). La calidad de vida se evaluará utilizando los cuestionarios EQ-5D, KCCQ y SF-36.

Todas las evaluaciones (imagen cardíaca, estudios vasculares, pruebas funcionales y muestreo de biomarcadores) se repetirán a las 24 y 52 semanas después del inicio de la quimioterapia, con un punto temporal adicional de biomarcadores después de dos ciclos de quimioterapia y al final del tratamiento con antraciclinas. Este protocolo permite caracterizar las trayectorias agudas y subagudas de la lesión miocárdica y vascular.

El objetivo principal es determinar si la dapagliflozina reduce el grado de disfunción del ventrículo izquierdo relacionada con las antraciclinas, particularmente reflejado en la DLG y los índices de trabajo miocárdico. Los objetivos secundarios incluyen evaluar los efectos sobre la FEVI, la función endotelial (DMF), la rigidez arterial (VOP, rigidez β), los perfiles de biomarcadores, la capacidad funcional y los resultados reportados por los pacientes. La monitorización de seguridad incluirá la evaluación sistemática de eventos adversos relacionados con la dapagliflozina, como infecciones genitourinarias, depleción de volumen, hipotensión y cetoacidosis rara. Todos los participantes serán monitorizados de acuerdo con criterios de interrupción predefinidos y procedimientos de seguridad clínica estándar.

Al integrar la fenotipificación cardíaca y vascular avanzada con el perfilado seriado de biomarcadores, este estudio tiene como objetivo generar evidencia de alta calidad sobre si la dapagliflozina proporciona una prevención primaria significativa de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas. Si es beneficioso, este enfoque podría informar futuras guías de cardio-oncología y mejorar la seguridad cardiovascular para los pacientes que se someten a quimioterapia con antraciclinas.