Gebruik van Dapagliflozin bij primaire preventie van cardiotoxiciteit van anthracyclinechemotherapie bij borstkankerpatiënten (Alpaca)
Gebruik van Dapagliflozin in Primaire Preventie van Cardiotoxiciteit van Antracycline Chemotherapie bij Borstkankerpatiënten
Het doel van deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie is om te bepalen of dapagliflozine, een natrium-glucose-cotransporter-2 (SGLT-2)-remmer, kan helpen bij het voorkomen van anthracycline-geïnduceerde cardiotoxiciteit veroorzaakt door anthracycline-chemotherapie bij volwassen vrouwen met borstkanker die (neo)adjuvante behandeling krijgen.
De belangrijkste vragen die de studie probeert te beantwoorden zijn:
i) Vermindert dapagliflozine de afname van de linker ventrikelfunctie (gemeten door LVEF, GLS en myocardiaal werk) tijdens en na anthracycline-therapie? ii) Vermindert dapagliflozine het verslechterende effect van chemotherapie op de endotheelfunctie en arteriële stijfheid? iii) Beïnvloedt dapagliflozine de niveaus van cardiale letsel- en ontstekingsbiomarkers (bijv. hs-troponine T, NT-proBNP, ST-2, GDF-15, galectine-3, IL-6, MPO)?
Onderzoekers zullen dapagliflozine 10 mg dagelijks vergelijken met placebo om te zien of degenen die dapagliflozine krijgen minder hart- en vaatschade ervaren tijdens de behandeling.
Deelnemers zullen:
- Ofwel dapagliflozine of placebo eenmaal daags innemen tijdens anthracycline-chemotherapie.
- Een hart- en vaatecho en een 6-minuten looptest ondergaan voor de chemotherapie en opnieuw na 24 en 52 weken.
- Bloedmonsters afgeven voor, tijdens en na de chemotherapie om cardiale biomarkers te meten.
- Meerdere vragenlijsten over kwaliteit van leven invullen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Op anthracycline gebaseerde chemotherapie blijft een hoeksteen van (neo)adjuvante behandeling voor borstkanker, maar wordt beperkt door een bekend risico op cardiotoxiciteit. Deze schade kan zich manifesteren als linkerventrikelsystolische dysfunctie, afwijkingen in myocardiale vervorming, verminderde efficiëntie van myocardwerk, endotheliale dysfunctie of verhoogde arteriële stijfheid. Veranderingen treden vaak vroeg op tijdens de behandeling en kunnen maanden of jaren na voltooiing van de chemotherapie evolueren tot klinisch significant hartfalen. Huidige preventieve strategieën richten zich voornamelijk op strikte controle van cardiovasculaire risicofactoren, aangezien geen farmacologische interventie consistent effectiviteit heeft aangetoond bij het voorkomen van anthracycline-geïnduceerde cardiotoxiciteit.
SGLT-2-remmers, waaronder dapagliflozine, hebben robuuste cardiovasculaire voordelen aangetoond in diverse populaties, onafhankelijk van diabetesstatus. Klinische onderzoeken bij hartfalen en mechanistische studies geven aan dat SGLT-2-remming gunstige effecten heeft op myocardiale energievoorziening, oxidatieve stress en ontsteking vermindert, endotheliale functie verbetert en myocardiale remodeling moduleert. Retrospectieve observationele gegevens bij patiënten blootgesteld aan anthracyclines suggereren minder cardiale gebeurtenissen bij personen die SGLT-2-remmers gebruiken, maar geen prospectief gerandomiseerd onderzoek heeft dit potentiële cardioprotectieve effect geëvalueerd.
Dit gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische onderzoek is ontworpen om te bepalen of dapagliflozine cardiale en vasculaire verslechtering geassocieerd met anthracyclinechemotherapie kan verminderen bij volwassenen met borstkanker. Ongeveer 100 deelnemers die vier cycli van op anthracycline gebaseerde (neo)adjuvante chemotherapie zullen ondergaan, worden gerandomiseerd (1:1) om dapagliflozine 10 mg eenmaal daags of een overeenkomende placebo te ontvangen. De behandeling start voor of bij aanvang van de chemotherapie en wordt voortgezet volgens protocolgedefinieerde duur.
Baseline-evaluatie omvat transthoracale echocardiografie met kwantificering van linkerventrikelejectiefractie (LVEF, gebruikmakend van de gemodificeerde biplanaire Simpson-methode), globale longitudinale strain (GLS, via speckle-tracking in drie apicale views) en myocardwerkindexen afgeleid van niet-invasieve bloeddruk- en strainanalyse. Vasculaire echografie beoordeelt endotheliale functie door middel van doorstroom-gemedieerde dilatatie van de arteria brachialis (FMD) en arteriële stijfheid via carotispulsgolfsnelheid (PWV) en stijfheidsindex β. Functionele capaciteit wordt gemeten met de 6-minuten wandeltest. Deelnemers geven ook bloedmonsters af voor een uitgebreide biomarkerpanel inclusief markers van myocardiale schade (hooggevoelig troponine), hemodynamische stress (NT-proBNP), myocardiale remodeling (ST-2, GDF-15, galectine-3) en ontsteking (IL-6, myeloperoxidase). Kwaliteit van leven wordt beoordeeld met EQ-5D-, KCCQ- en SF-36-vragenlijsten.
Alle beoordelingen (cardiale beeldvorming, vasculaire studies, functionele tests en biomarkerbemonstering) worden herhaald op 24 en 52 weken na aanvang van de chemotherapie, met een extra biomarker tijdstip na twee chemotherapiecycli en aan het einde van de anthracyclinebehandeling. Dit protocol maakt karakterisering mogelijk van zowel acute als subacute trajecten van myocardiale en vasculaire schade.
Het primaire doel is te bepalen of dapagliflozine de mate van anthracycline-gerelateerde linkerventrikeldysfunctie vermindert, met name weerspiegeld in GLS en myocardwerkindexen. Secundaire doelstellingen omvatten evaluatie van effecten op LVEF, endotheliale functie (FMD), arteriële stijfheid (PWV, stijfheid β), biomarkerprofielen, functionele capaciteit en door patiënten gerapporteerde uitkomsten. Veiligheidsmonitoring omvat systematische beoordeling van bijwerkingen gerelateerd aan dapagliflozine, zoals genitourinaire infecties, volumetekort, hypotensie en zeldzame ketoacidose. Alle deelnemers worden gemonitord volgens vooraf gedefinieerde stopcriteria en standaard klinische veiligheidsprocedures.
Door geavanceerde cardiale en vasculaire fenotypering te integreren met seriële biomarkerprofilering, beoogt deze studie hoogwaardig bewijs te genereren over of dapagliflozine zinvolle primaire preventie biedt van anthracycline-geïnduceerde cardiotoxiciteit. Indien gunstig, kan deze aanpak toekomstige cardio-oncologie richtlijnen informeren en de cardiovasculaire veiligheid verbeteren voor patiënten die anthracyclinechemotherapie ondergaan.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Jure Tršan
- Telefoonnummer: +3861 5228011 Slovenia
- E-mail: jure.trsan@gmail.com
Studie Locaties
-
-
-
Ljubljana, Slovenië, 1000
- Werving
- University Medical Centre Ljubljana
-
Contact:
- Jure Tršan
- Telefoonnummer: +3861 5228011
- E-mail: jure.trsan@kclj.si
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Volwassenen ≥18 jaar.
- Histologisch bevestigde borstkanker met geplande (neo)adjuvante anthracycline-gebaseerde chemotherapie (4 cycli van epirubicine + cyclofosfamide of doxorubicine + cyclofosfamide).
- In aanmerking komend om dapagliflozine of placebo te starten voor of bij aanvang van chemotherapie.
- In staat om baseline echocardiografie, vasculaire echografie (FMD en carotisstijfheid), 6-minuten wandeltest en biomarkerbemonstering uit te voeren.
- Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen.
Exclusiecriteria:
- Bekend hartfalen (elke eerdere diagnose van HF).
- Klinisch significante klephartaandoening.
- Eerdere blootstelling aan chemotherapie of radiotherapie aan de linkerborst.
- Diabetes mellitus type 1.
- Symptomatische hypotensie.
- Geschiedenis van recidiverende urineweginfecties.
- Geschiedenis van diabetische ketoacidose of ketonemie.
- Ernstige leverinsufficiëntie (ALT, AST, ALP >3× bovengrens normaal).
- Ernstige nierinsufficiëntie (eGFR <20 mL/min/1.73 m²).
- Bekende allergie of intolerantie voor SGLT-2-remmers.
- Enig gebruik van SGLT-2-remmertherapie binnen 3 maanden voor insluiting.
- Zwangerschap of borstvoeding.
- Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de studieparticipatie, veiligheid of voltooiing zou kunnen beïnvloeden.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Preventie
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Dapagliflozin 10 mg Dagelijks
Deelnemers die aan deze groep zijn toegewezen, zullen dapagliflozine 10 mg eenmaal daags oraal ontvangen gedurende een totale duur van 52 weken (1 jaar).
De studie medicatie zal beginnen voor of bij de start van anthracycline chemotherapie en zal gedurende de chemotherapie en de follow-up periode na de behandeling worden voortgezet, volgens protocol.
|
Forgixa® 10 mg dagelijks
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
Deelnemers die aan deze groep worden toegewezen, zullen een overeenkomend placebo eenmaal daags oraal ontvangen gedurende een totale duur van 52 weken (1 jaar).
Het placebo wordt gestart vóór of bij aanvang van de anthracycline-chemotherapie en wordt voortgezet gedurende de chemotherapie en de 1-jaar protocol-gedefinieerde follow-upperiode.
|
Lactose tablet dagelijks
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in Global Longitudinal Strain (GLS)
Tijdsspanne: 52 weken
|
Global Longitudinal Strain (GLS), gemeten met speckle-tracking echocardiografie in drie apicale views, zal worden gebruikt om subklinische systolische disfunctie van de linker ventrikel te kwantificeren.
Het primaire eindpunt is de verandering in GLS van baseline naar 24 en 52 weken.
Een relatieve verslechtering van >15% wordt als klinisch relevant beschouwd.
|
52 weken
|
|
Verandering in door stroom gemedieerde dilatatie (FMD) van de arteria brachialis
Tijdsspanne: 52 weken
|
De endotheelfunctie wordt beoordeeld door middel van echografische meting van de door stroom gemedieerde dilatatie (FMD) van de arteria brachialis na onderarm manchet occlusie.
Het eindpunt is de absolute verandering in FMD (%) van baseline tot 24 weken.
Een vermindering van >2 absolute procentpunten wordt als klinisch betekenisvol beschouwd.
FMD wordt ook gemeten na 52 weken om het aanhoudende effect van dapagliflozine op de endotheelfunctie te karakteriseren in vergelijking met placebo.
|
52 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in cardiovasculaire en inflammatoire biomarkers
Tijdsspanne: 52 weken
|
Serumconcentraties van hooggevoelig cardiaal troponine, NT-proBNP, ST-2, GDF-15, galectine-3, interleukine-6 en myeloperoxidase worden gemeten op vooraf bepaalde tijdstippen.
Het eindpunt is de verandering in biomarkerwaarden van baseline tot 24 weken, geanalyseerd als absolute en/of relatieve verandering.
Biomarkers worden ook beoordeeld op 52 weken om langetermijneffecten van dapagliflozine op myocardiale schade, hemodynamische stress, remodellering en ontsteking te evalueren in vergelijking met placebo.
|
52 weken
|
|
Verandering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (EQ-5D-indexscore)
Tijdsspanne: 52 weken
|
De kwaliteit van leven wordt beoordeeld met behulp van de EQ-5D-vragenlijst (5-dimensie-indexscore).
Het eindpunt is de verandering in de EQ-5D-indexscore van baseline tot 24 weken.
Hogere scores duiden op een betere gezondheidstoestand.
De vragenlijst wordt ook afgenomen na 52 weken om de langetermijneffecten van dapagliflozin versus placebo op de door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven te evalueren.
|
52 weken
|
|
Verandering in Linker Ventrikel Ejectie Fractie (LVEF)
Tijdsspanne: 52 weken
|
LVEF wordt gemeten door middel van transthoracale echocardiografie met behulp van de gemodificeerde biplanaire Simpson-methode vanuit apicale 4- en 2-holte aanzichten.
Het eindpunt is de absolute verandering in LVEF (%) van baseline tot 24 weken.
Een afname ≥10 procentpunten of een daling onder 53% wordt als klinisch relevant beschouwd.
LVEF wordt ook beoordeeld na 52 weken om de langetermijneffecten van dapagliflozin versus placebo op de systolische functie van de linker ventrikel te evalueren.
|
52 weken
|
|
Verandering in Carotisarteriële Stijfheid (Pulse Wave Velocity en Stijfheidsindex β)
Tijdsspanne: 52 weken
|
Arteriële stijfheid zal worden geëvalueerd door middel van echografie-gebaseerde beoordeling van carotispulsgolfsnelheid (PWV) en stijfheidsindex β met behulp van gespecialiseerde software.
Het eindpunt is de absolute verandering in carotis PWV (m/s) en stijfheidsindex β van baseline tot 24 weken.
Een toename van PWV ≥1 m/s zal als klinisch relevant worden beschouwd.
Metingen zullen worden herhaald op 52 weken om persistente vasculaire effecten van dapagliflozine versus placebo te beoordelen.
|
52 weken
|
|
KCCQ (Kansas City Cardiomyopathie Vragenlijst)
Tijdsspanne: 52 weken
|
De KCCQ Algemene Samenvatting Score (0-100 schaal) evalueert symptomen, fysieke beperkingen, sociale functie en kwaliteit van leven gerelateerd aan de hartgezondheid.
Het eindpunt is de verandering in de Algemene Samenvatting Score van baseline tot 24 weken. Een verandering ≥5 punten wordt als klinisch betekenisvol beschouwd. KCCQ zal ook worden verzameld op 52 weken om te bepalen of dapagliflozin de door de patiënt waargenomen hartfunctie en symptoomlast in de loop van de tijd beïnvloedt. |
52 weken
|
|
Verandering in SF-36 Gezondheidsenquête Fysieke en Mentale Component Samenvattingsscores
Tijdsspanne: 52 weken
|
De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven wordt geëvalueerd met behulp van de SF-36 vragenlijst, waarbij de Physical Component Summary (PCS) en Mental Component Summary (MCS) scores worden gegenereerd.
Het eindpunt is de verandering in PCS en MCS van baseline tot 24 weken.
Hogere scores weerspiegelen een beter ervaren gezondheid.
De SF-36 wordt ook afgenomen na 52 weken om de aanhoudende effecten van dapagliflozin op het algemeen welzijn en de functionele status te beoordelen.
|
52 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
- Hartfalen
- Ontsteking
- Borstkanker
- Dapagliflozine
- Endotheliale functie
- Pulsgolfsnelheid
- Primaire preventie
- Troponine
- Cardio-Oncologie
- NT-proBNP
- Flow-gemedieerde dilatatie
- Natrium-Glucose Transporter 2-remmers
- Wereldwijde longitudinale spanning
- Myocardiaal werk
- Anthracycline-geïnduceerde cardiotoxiciteit
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 0120-383/2024-2711-3
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .