Bruk av Dapagliflozin i primærforebygging av kardiotoksicitet ved antracyklin-kjemoterapi hos pasienter med brystkreft (Alpaca)

Anthracyklinbasert kjemoterapi forblir en hjørnestein i (neo)adjuvant behandling av brystkreft, men er begrenset av en velkjent risiko for kardiotoksisitet. Denne skaden kan manifestere seg som dysfunksjon i venstre ventrikkels systoliske funksjon, abnormaliteter i myokard deformasjon, nedsatt myokard arbeidseffektivitet, endoteldysfunksjon eller økt arteriell stivhet. Endringer oppstår ofte tidlig under behandlingen og kan utvikle seg til klinisk signifikant hjertesvikt måneder eller år etter fullført kjemoterapi. Nåværende forebyggende strategier fokuserer primært på streng kontroll av kardiovaskulære risikofaktorer, ettersom ingen farmakologisk intervensjon konsekvent har vist effekt i å forebygge anthracyklin-indusert kardiotoksisitet.

SGLT-2-hemmere, inkludert dapagliflozin, har vist robuste kardiovaskulære fordeler på tvers av ulike populasjoner, uavhengig av diabetesstatus. Kliniske studier i hjertesvikt og mekanistiske studier indikerer at SGLT-2-hemming gunstig påvirker myokard energetikk, reduserer oksidativt stress og inflammasjon, forbedrer endotelfunksjon og modulerer myokard remodellering. Retrospektive observasjonsdata hos pasienter eksponert for anthracykliner tyder på færre kardiale hendelser blant individer som bruker SGLT-2-hemmere, men ingen prospektiv randomisert studie har evaluert denne potensielle kardioprotektive effekten.

Denne randomiserte, dobbelblindede, placebokontrollerte kliniske studien er designet for å fastslå om dapagliflozin kan dempe kardiell og vaskulær forverring assosiert med anthracyklin kjemoterapi hos voksne med brystkreft. Omtrent 100 deltakere planlagt for fire sykluser med anthracyklinbasert (neo)adjuvant kjemoterapi vil bli randomisert (1:1) for å motta dapagliflozin 10 mg en gang daglig eller tilsvarende placebo. Behandling vil starte før eller ved oppstart av kjemoterapi og fortsette i henhold til protokoll-definert varighet.

Baseline evaluering inkluderer transtorakal ekkokardiografi med kvantifisering av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF, ved bruk av den modifiserte biplane Simpson-metoden), global longitudinell strain (GLS, via speckle-tracking i tre apikale visninger), og myokard arbeidsindekser avledet fra ikke-invasivt blodtrykk og strain-analyse. Vaskulær ultralyd vil vurdere endotelfunksjon gjennom brachial arterie flow-mediated dilatasjon (FMD) og arteriell stivhet via carotid pulsbolgehastighet (PWV) og stivhetsindeks β. Funksjonell kapasitet vil bli målt ved bruk av 6-minutters gangtest. Deltakere vil også gi blodprøver for et omfattende biomarkørpanel inkludert markører for myokardskade (høyfølsomt troponin), hemodynamisk stress (NT-proBNP), myokard remodellering (ST-2, GDF-15, galectin-3) og inflammasjon (IL-6, myeloperoksidase). Livskvalitet vil bli vurdert ved bruk av EQ-5D, KCCQ og SF-36 spørreskjemaer.

Alle vurderinger (kardiell bildebehandling, vaskulære studier, funksjonell testing og biomarkørprøvetaking) vil bli gjentatt ved 24 og 52 uker etter oppstart av kjemoterapi, med et ekstra biomarkørtidspunkt etter to kjemoterapisykluser og ved slutten av anthracyklinbehandling. Denne protokollen muliggjør karakterisering av både akutte og subakute trajektorier av myokard og vaskulær skade.

Det primære målet er å fastslå om dapagliflozin reduserer graden av anthracyklin-relatert dysfunksjon i venstre ventrikkel, spesielt reflektert i GLS og myokard arbeidsindekser. Sekundære mål inkluderer evaluering av effekter på LVEF, endotelfunksjon (FMD), arteriell stivhet (PWV, stivhetsindeks β), biomarkørprofiler, funksjonell kapasitet og pasientrapporterte resultater. Sikkerhetsovervåking vil inkludere systematisk vurdering av bivirkninger relatert til dapagliflozin, som genitourinære infeksjoner, volumdepletering, hypotensi og sjeldne ketoacidose. Alle deltakere vil bli overvåket i henhold til forhåndsdefinerte stoppkriterier og standard kliniske sikkerhetsprosedyrer.

Ved å integrere avansert kardiell og vaskulær fenotypering med seriell biomarkørprofilering, har denne studien som mål å generere høykvalitets bevis på om dapagliflozin gir meningsfull primærforebygging av anthracyklin-indusert kardiotoksisitet. Hvis gunstig, kan denne tilnærmingen informere fremtidige kardiookkologiske retningslinjer og forbedre kardiovaskulær sikkerhet for pasienter som gjennomgår anthracyklin kjemoterapi.