Применение Дапаглифлозина в Первичной Профилактике Кардиотоксичности Химиотерапии Антрациклинами у Пациентов с Раком Молочной Железы (Alpaca)

Химиотерапия на основе антрациклинов остается краеугольным камнем (нео)адъювантного лечения рака молочной железы, но ограничена хорошо известным риском кардиотоксичности. Это повреждение может проявляться в виде систолической дисфункции левого желудочка, аномалий миокардиальной деформации, нарушения эффективности миокардиальной работы, эндотелиальной дисфункции или повышенной жесткости артерий. Изменения часто возникают на ранних этапах лечения и могут прогрессировать до клинически значимой сердечной недостаточности через месяцы или годы после завершения химиотерапии. Современные профилактические стратегии в основном сосредоточены на строгом контроле факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку ни одна фармакологическая интервенция не продемонстрировала последовательной эффективности в предотвращении кардиотоксичности, индуцированной антрациклинами.

Ингибиторы SGLT-2, включая дапаглифлозин, продемонстрировали значительные сердечно-сосудистые преимущества в различных популяциях, независимо от статуса диабета. Клинические исследования при сердечной недостаточности и механистические исследования указывают, что ингибирование SGLT-2 благоприятно влияет на миокардиальную энергетику, снижает окислительный стресс и воспаление, улучшает эндотелиальную функцию и модулирует миокардиальное ремоделирование. Ретроспективные наблюдательные данные у пациентов, подвергшихся воздействию антрациклинов, предполагают меньшее количество сердечных событий среди лиц, использующих ингибиторы SGLT-2, но ни одно проспективное рандомизированное исследование не оценивало этот потенциальный кардиопротективный эффект.

Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование предназначено для определения, может ли дапаглифлозин ослабить сердечное и сосудистое ухудшение, связанное с химиотерапией антрациклинами, у взрослых с раком молочной железы. Примерно 100 участников, запланированных на получение четырех циклов (нео)адъювантной химиотерапии на основе антрациклинов, будут рандомизированы (1:1) для получения дапаглифлозина 10 мг один раз в день или соответствующего плацебо. Лечение начнется до или при инициации химиотерапии и будет продолжаться в соответствии с определенной протоколом продолжительностью.

Базовое обследование включает трансторакальную эхокардиографию с количественной оценкой фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ, с использованием модифицированного бипланового метода Симпсона), глобальной продольной деформации (GLS, посредством трекинга спеклов в трех апикальных проекциях) и индексов миокардиальной работы, полученных из неинвазивного артериального давления и анализа деформации. Сосудистая ультразвуковая диагностика оценит эндотелиальную функцию через опосредованную потоком дилатацию плечевой артерии (FMD) и артериальную жесткость через скорость пульсовой волны сонной артерии (PWV) и индекс жесткости β. Функциональная способность будет измеряться с помощью 6-минутного теста ходьбы. Участники также предоставят образцы крови для комплексной панели биомаркеров, включая маркеры миокардиального повреждения (высокочувствительный тропонин), гемодинамического стресса (NT-proBNP), миокардиального ремоделирования (ST-2, GDF-15, галектин-3) и воспаления (IL-6, миелопероксидаза). Качество жизни будет оцениваться с использованием опросников EQ-5D, KCCQ и SF-36.

Все обследования (кардиальная визуализация, сосудистые исследования, функциональное тестирование и отбор биомаркеров) будут повторены через 24 и 52 недели после начала химиотерапии, с дополнительным временным пунктом для биомаркеров после двух циклов химиотерапии и в конце лечения антрациклинами. Этот протокол позволяет охарактеризовать как острые, так и подострые траектории миокардиального и сосудистого повреждения.

Основная цель — определить, снижает ли дапаглифлозин степень связанной с антрациклинами дисфункции левого желудочка, особенно отраженной в GLS и индексах миокардиальной работы. Вторичные цели включают оценку воздействия на ФВЛЖ, эндотелиальную функцию (FMD), артериальную жесткость (PWV, жесткость β), профили биомаркеров, функциональную способность и результаты, сообщаемые пациентами. Мониторинг безопасности будет включать систематическую оценку нежелательных явлений, связанных с дапаглифлозином, таких как генитоуринарные инфекции, объемное истощение, гипотензия и редкий кетоацидоз. Все участники будут контролироваться в соответствии с предопределенными критериями остановки и стандартными клиническими процедурами безопасности.

Интегрируя передовое кардиальное и сосудистое фенотипирование с серийным профилированием биомаркеров, это исследование направлено на получение высококачественных доказательств о том, обеспечивает ли дапаглифлозин значимую первичную профилактику кардиотоксичности, индуцированной антрациклинами. Если будет полезным, этот подход может информировать будущие кардио-онкологические руководства и улучшить сердечно-сосудистую безопасность для пациентов, проходящих химиотерапию антрациклинами.