A Dapagliflozin alkalmazása a szívkárosodás primer megelőzésében antraciklin kemoterápia során emlőrák betegeknél (Alpaca)
A Dapagliflozin alkalmazása a cardiotoxicitás primer megelőzésében anthracyclin kemoterápiában emlőrákos betegeknél
A randomizált, kettős vak, placebó-kontrollált klinikai vizsgálat célja annak meghatározása, hogy a dapagliflozin, egy nátrium-glükóz kotranszporter-2 (SGLT-2) gátló, segíthet-e megelőzni az antraciklin-kemoterápia által okozott antraciklin-indukált kardiotoxicitást mellrákkal küzdő felnőtt nőkben, akik (neo)adjuváns kezelésben részesülnek.
A vizsgálat fő kérdései, amelyekre választ szeretne találni:
i) Csökkenti-e a dapagliflozin a bal kamrai funkció csökkenését (LVEF, GLS és miokardiális munka által mérve) az antraciklin-terápia alatt és után? ii) Csökkenti-e a dapagliflozin a kemoterápia endothélfunkcióra és artériás merevségre gyakorolt romló hatását? iii) Befolyásolja-e a dapagliflozin a szívkárosodás és gyulladás biomarkerei szintjét (pl. hs-troponin T, NT-proBNP, ST-2, GDF-15, galectin-3, IL-6, MPO)?
A kutatók összehasonlítják a napi 10 mg dapagliflozint placebóval, hogy lássák, a dapagliflozint szedők kevesebb szív- és érkárosodást tapasztalnak-e a kezelés során.
A résztvevők:
- Naponta egyszer szednek dapagliflozint vagy placebót az antraciklin-kemoterápia alatt.
- Szív- és erek ultrahangvizsgálaton, valamint 6 perces sétateszten esnek át a kemoterápia előtt, majd ismét 24 és 52 hét után.
- Vérmintákat adnak a kemoterápia előtt, alatt és után a szívbiomarkerek méréséhez.
- Különböző kérdőíveket töltetnek ki az életminőségről.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Az antraciklin-alapú kemoterápia továbbra is a mellrák (neo)adjuváns kezelésének sarokköve, de jól ismert kardiotoxicitási kockázata korlátozza. Ez a károsodás bal kamrai szisztolés diszfunkcióként, miokardiális deformációs rendellenességekben, csökkent miokardiális munkahatékonyságban, endotél diszfunkcióban vagy fokozott artériás merevségben nyilvánulhat meg. A változások gyakran korán keletkeznek a kezelés során, és hónapokkal vagy évekkel a kemoterápia befejezése után klinikailag jelentős szívelégtelenségig progrediálhatnak. A jelenlegi megelőző stratégiák elsősorban a cardiovascularis kockázati tényezők szigorú ellenőrzésére összpontosítanak, mivel egyetlen gyógyszeres intervenció sem mutatott következetesen hatékonyságot az antraciklin-indu károsodás megelőzésében.
A SGLT-2 gátlók, köztük a dapagliflozin, szilárd cardiovascularis előnyöket mutattak különböző populációkban, a diabétesz státusztól függetlenül. A szívelégtelenségi klinikai vizsgálatok és mechanisztikus tanulmányok azt jelzik, hogy a SGLT-2 gátlás kedvezően befolyásolja a miokardiális energetikát, csökkenti az oxidatív stresszt és a gyulladást, javítja az endotél funkciót és módosítja a miokardiális remodelálódást. Retrospektív megfigyelési adatok antraciklineknek kitett betegekben kevesebb szívészeti eseményt sugallnak a SGLT-2 gátlókat használó egyének körében, de egyetlen prospektív randomizált vizsgálat sem értékelte ezt a potenciális kardioprotektív hatást.
Ez a randomizált, kettős vak, placebókontrollált klinikai vizsgálat annak meghatározására készült, hogy a dapagliflozin képes-e csökkenteni az antraciklin kemoterápiához társult szív- és érkárosodást felnőtt mellrákos betegekben. Körülbelül 100, négy ciklus antraciklin-alapú (neo)adjuváns kemoterápiára ütemezett résztvevőt randomizálnak (1:1) napi egyszeri 10 mg dapagliflozin vagy megfelelő placebo szedésére. A kezelés a kemoterápia kezdete előtt vagy annak megkezdésekor indul, és a protokollban meghatározott időtartam szerint folytatódik.
A kiindulási értékelés magában foglalja a tranzitorakos echokardiográfiát a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF, módosított biplan Simpson-módszerrel), a globális longitudinális deformáció (GLS, speckle-trackinggal három apikális nézetben) és a nem-invazív vérnyomás- és deformációanalízisből származtatott miokardiális munkaindexek kvantifikálásával. Az érultrahangvizsgálat értékeli az endotél funkciót a brachiális artéria áramlás-mediált dilatációján (FMD) és az artériás merevséget a karotisz pulzushullám-sebességen (PWV) és a merevségi index β-n keresztül. A funkcionális kapacitást a 6 perces sépróbával mérik. A résztvevők vér mintákat is adnak egy átfogó biomarker panelhez, beleértve a miokardiális károsodás (nagy érzékenységű troponin), hemodinámiás stressz (NT-proBNP), miokardiális remodelálódás (ST-2, GDF-15, galectin-3) és gyulladás (IL-6, myeloperoxidáz) markereit. Az életminőséget az EQ-5D, KCCQ és SF-36 kérdőívekkel értékelik.
Minden vizsgálatot (szívképalkotás, ér vizsgálatok, funkcionális tesztek és biomarker mintavétel) megismételnek 24 és 52 héttel a kemoterápia kezdete után, további biomarker időpontokkal két kemoterápiás ciklus után és az antraciklin kezelés végén. Ez a protokoll lehetővé teszi a miokardiális és érkárosodás akut és szubakut pályájának jellemzését.
Az elsődleges cél annak meghatározása, hogy a dapagliflozin csökkenti-e az antraciklinhez kapcsolódó bal kamrai diszfunkció mértékét, különösen a GLS-ben és a miokardiális munkaindexekben tükröződően. A másodlagos célok közé tartozik a LVEF, az endotél funkció (FMD), az artériás merevség (PWV, merevségi β), a biomarker profilok, a funkcionális kapacitás és a beteg által jelentett eredményekre gyakorolt hatások értékelése. A biztonságmonitorozás magában foglalja a dapagliflozinhoz kapcsolódó mellékhatások rendszeres értékelését, mint a genitourinarius infekciók, térfogat depletion, hypotónia és ritka ketoacidosis. Minden résztvevőt előre meghatározott leállási kritériumok és szabványos klinikai biztonsági eljárások szerint monitoroznak.
Azáltal, hogy fejlett szív- és érfenotipizálást integrál sorozatos biomarker profillal, ez a tanulmány magas minőségű bizonyítékot kíván generálni arról, hogy a dapagliflozin értelmes elsődleges megelőzést nyújt-e az antraciklin-indu károsodás ellen. Ha előnyös, ez a megközelítés tájékoztathatja a jövőbeli kardio-onkológiai irányelveket és javíthatja a cardiovascularis biztonságot az antraciklin kemoterápián áteső betegek számára.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Jure Tršan
- Telefonszám: +3861 5228011 Slovenia
- E-mail: jure.trsan@gmail.com
Tanulmányi helyek
-
-
-
Ljubljana, Szlovénia, 1000
- Toborzás
- University Medical Centre Ljubljana
-
Kapcsolatba lépni:
- Jure Tršan
- Telefonszám: +3861 5228011
- E-mail: jure.trsan@kclj.si
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Felnőttek ≥18 éves korban.
- Hisztológiailag igazolt emlőrák tervezett (neo)adjuváns antraciklin-alapú kemoterápiával (4 ciklus epirubicin + ciklofoszfamid vagy doxorubicin + ciklofoszfamid).
- Jogosult dapagliflozin vagy placebo megkezdésére a kemoterápia előtt vagy annak kezdetekor.
- Képes alapvonali echokardiográfiára, érultrahangra (FMD és nyaki merevség), 6 perces sétatesztre és biomarkermintavételre.
- Hajlandó és képes írásos tájékoztatott beleegyezés megadására.
Kizárási kritériumok:
- Ismert szívelégtelenség (bármely korábbi HF diagnózis).
- Klinikailag jelentős szívbillentyűbetegség.
- Korábbi kemoterápia vagy bal mellkasra irányuló sugárkezelés.
- 1-es típusú cukorbetegség.
- Tünetes hipotónia.
- Ismétlődő húgyúti fertőzések előzménye.
- Diabetikus ketoacidózis vagy ketonémia előzménye.
- Súlyos májkárosodás (ALT, AST, ALP >3× normál felső határ).
- Súlyos veseelégtelenség (eGFR <20 mL/perc/1,73 m²).
- Ismert allergia vagy intolerancia SGLT-2 gátlókkal szemben.
- Bármilyen SGLT-2 gátló terápia alkalmazása a bevonás előtt 3 hónapon belül.
- Terhesség vagy szoptatás.
- Bármilyen állapot, amely a vizsgálatvezető ítélete szerint zavarhatja a vizsgálati részvételt, biztonságot vagy befejezést.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Megelőzés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Négyszeres
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Dapagliflozin 10 mg naponta
Az ebbe az ágba randomizált résztvevők napi egyszer 10 mg dapagliflozint kapnak szájon át, összesen 52 hétig (1 évig).
A vizsgálati gyógyszer az antraciklin kemoterápia előtt vagy annak kezdetén megkezdődik, és a kemoterápia során, valamint a kezelés utáni követési időszakban is folytatódik a protokollnak megfelelően.
|
Forgixa® 10 mg naponta
|
|
Placebo Comparator: Placebo
Az ebben az ágban randomizált résztvevők minden nap egyszer szájon át kapnak egy megfelelő placebót, összesen 52 hét (1 év) időtartamra.
A placebót az antraciklin kemoterápia előtt vagy annak kezdetén kezdik el, és azt a kemoterápia során, valamint az 1 éves protokoll által meghatározott követési időszak alatt folytatják.
|
Napi laktóztabletta
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Változás a globális longitudinális deformációban (GLS)
Időkeret: 52 hét
|
A globális longitudinális strain (GLS), melyet három apikális nézetben speckle-tracking echokardiográfiával mérnek, a szubklinikus bal kamrai szisztolés diszfunkció kvantifikálására szolgál.
Az elsődleges végpont a GLS változása a kiindulástól a 24. és 52. héten.
A >15%-os relatív romlás klinikailag jelentősnek tekinthető.
|
52 hét
|
|
A Brachiális Artéria Folyam-Által Közvetített Dilation (FMD) Változása
Időkeret: 52 hét
|
Az endotélfunkciót az alkaron lévő pánt elzárását követően az alkarartéria áramlás-mediált dilatációjának (FMD) ultrahangos mérésével értékeljük.
A végpont az FMD (%) abszolút változása az alapvonalhoz képest 24 héttel később.
A >2 abszolút százalékpontos csökkenés kerül klinikailag jelentősnek tekintésre.
Az FMD-t 52 héttel is megmérjük a dapagliflozin endotélfunkcióra gyakorolt tartós hatásának jellemzésére a placebóhoz képest.
|
52 hét
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Kardiovaszkuláris és gyulladásos biomarkerek változása
Időkeret: 52 hét
|
A magas érzékenységű kardialis troponin, NT-proBNP, ST-2, GDF-15, galectin-3, interleukin-6 és myeloperoxidáz szérumkoncentrációit előre meghatározott időpontokban mérik.
A végpont a biomarker-szintek változása az alapterheléstől a 24. hézig, amelyet abszolút és/vagy relatív változásként elemeznek.
A biomarkereket a 52. héten is felmérik a dapagliflozin szívizomsérülésre, hemodinamikus stresszre, átrendeződésre és gyulladásra gyakorolt hosszú távú hatásainak értékelésére a placebóhoz képest.
|
52 hét
|
|
Egészséggel összefüggő életminőség változása (EQ-5D indexpont)
Időkeret: 52 hét
|
Az életminőséget az EQ-5D kérdőívvel értékeljük (5-dimenziós indexpontszám).
A végpont az EQ-5D indexpontszám változása a kiindulási értéktől a 24. hétig. A magasabb pontszámok jobb egészségi állapotot jeleznek. A kérdőívet a 52. héten is kitöltetik a dapagliflozin és a placebo beteg által jelentett életminőségre gyakorolt hosszú távú hatásainak értékelésére. |
52 hét
|
|
Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) változása
Időkeret: 52 hét
|
Az LVEF-t transthoracalis echokardiográfiával mérik a módosított biplane Simpson módszerrel az apikális 4- és 2-kamrás nézetekből.
A végpont az LVEF abszolút változása (%) az alapterheléstől a 24. hétig.
A klinikailag relevánsnak tekintendő egy ≥10 százalékpontos csökkenés vagy egy 53%-os érték alá esés.
Az LVEF-t 52 héten is értékelik, hogy felmérjék a dapagliflozin és a placebo hosszabb távú hatásait a bal kamrai szisztolés funkcióra.
|
52 hét
|
|
A nyaki artéria merevségének változása (pulzushullám-sebesség és merevségi index β)
Időkeret: 52 hét
|
Az artériás merevséget ultrahang alapú értékeléssel vizsgálják a karotisz pulzushullám-sebesség (PWV) és merevségi index β alapján, dedikált szoftverrel.
A végpont a karotisz PWV (m/s) és merevségi index β abszolút változása az alapponttól a 24. héten.
≥1 m/s PWV növekedést klinikailag relevánsnak tekintenek.
A méréseket a 52. héten ismételni kell a dapagliflozin versus placebo tartós érhatásainak értékelésére.
|
52 hét
|
|
KCCQ (Kansas City Cardiomyopatia Kérdőív)
Időkeret: 52 hét
|
A KCCQ Áttekintő Összegző Pontszáma (0-100 skála) értékeli a szív- és érrendszeri egészséghez kapcsolódó tüneteket, fizikai korlátozásokat, társadalmi funkciókat és életminőséget.
A végpont az Áttekintő Összegző Pontszám változása a kiindulási értéktől a 24. hétig. ≥5 pontos változást tekintenek klinikailag jelentősnek. A KCCQ-t 52 héten is gyűjtik majd annak meghatározására, hogy a dapagliflozin befolyásolja-e az idő múlásával a betegek által érzékelt szívfunkciót és tünetterhelést. |
52 hét
|
|
Változás az SF-36 Egészségi Felmérés Fizikai és Mentális Összetevő Összegzési Pontszámaiban
Időkeret: 52 hét
|
Az egészséggel összefüggő életminőséget az SF-36 kérdőív segítségével értékelik, amely Fizikai Komponens Összegző (PCS) és Mentális Komponens Összegző (MCS) pontszámokat generál.
A végpont a PCS és MCS változása a kiindulási értékhez képest 24 hét után.
A magasabb pontszámok jobb érzékelt egészségi állapotot tükröznek.
Az SF-36 kérdőívet 52 hét után is kitöltetik a dapagliflozin globális jólétre és funkcionális állapotra gyakorolt tartós hatásainak felmérésére.
|
52 hét
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 0120-383/2024-2711-3
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .