Användning av Dapagliflozin i primärprevention av kardiotoxicitet från antracyklin-kemoterapi hos bröstcancerpatienter (Alpaca)

Antracyklinbaserad kemioterapi förblir en hörnsten i (neo)adjuvant behandling av bröstcancer men begränsas av en välkänd risk för kardiotoxicitet. Denna skada kan manifesteras som systolisk dysfunktion i vänster kammare, avvikelser i myokarddeformation, nedsatt myokardarbetseffektivitet, endoteldysfunktion eller ökad artärstelhet. Förändringar uppstår ofta tidigt under behandlingen och kan utvecklas till kliniskt signifikant hjärtsvikt månader eller år efter avslutad kemioterapi. Nuvarande förebyggande strategier fokuserar främst på strikt kontroll av kardiovaskulära riskfaktorer, eftersom ingen farmakologisk intervention konsekvent har visat effektivitet i att förhindra antracyklininducerad kardiotoxicitet.

SGLT-2-hämmare, inklusive dapagliflozin, har visat robusta kardiovaskulära fördelar över olika populationer, oberoende av diabetesstatus. Kliniska studier i hjärtsvikt och mekanistiska studier indikerar att SGLT-2-hämning gynnsamt påverkar myokardiell energimetabolism, minskar oxidativ stress och inflammation, förbättrar endotelfunktion och modulerar myokardiell ommodellering. Retrospektiva observationsdata hos patienter exponerade för antracykliner tyder på färre hjärtrelaterade händelser bland individer som använder SGLT-2-hämmare, men ingen prospektiv randomiserad studie har utvärderat denna potentiella kardioprotektiva effekt.

Denna randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studie är utformad för att avgöra om dapagliflozin kan dämpa kardiell och vaskulär försämring förknippad med antracyklin-kemioterapi hos vuxna med bröstcancer. Cirka 100 deltagare schemalagda för att få fyra cykler av antracyklinbaserad (neo)adjuvant kemioterpi kommer att randomiseras (1:1) för att få dapagliflozin 10 mg en gång dagligen eller matchande placebo. Behandlingen kommer att påbörjas före eller vid start av kemioterapi och fortsätta enligt protokoll-definierad varaktighet.

Basutvärdering inkluderar transtorakal ekokardiografi med kvantifiering av vänster kammares ejektionsfraktion (LVEF, med den modifierade biplan-Simpson-metoden), global longitudinell strain (GLS, via speckle-tracking i tre apikala vyer) och myokardarbetsindex härledda från icke-invasivt blodtryck och strain-analys. Vaskulär ultraljudsundersökning kommer att bedöma endotelfunktion genom flödesmedierad dilation i brachialartären (FMD) och artärstelhet via karotispulsvåghastighet (PWV) och styvhetsindex β. Funktionell kapacitet kommer att mätas med 6-minuters gångtest. Deltagare kommer också att lämna blodprover för ett omfattande biomarkörpanel inklusive markörer för myokardskada (högkänsligt troponin), hemodynamisk stress (NT-proBNP), myokardiell ommodellering (ST-2, GDF-15, galektin-3) och inflammation (IL-6, myeloperoxidas). Livskvalitet kommer att bedömas med EQ-5D, KCCQ och SF-36 frågeformulär.

Alla utvärderingar (kardiell avbildning, vaskulära studier, funktionstestning och biomarkörprovtagning) kommer att upprepas vid 24 och 52 veckor efter initiering av kemioterapi, med ytterligare en biomarkörtidpunkt efter två kemioterapicykler och vid slutet av antracyklinbehandling. Detta protokoll möjliggör karakterisering av både akuta och subakuta förlopp av myokardial och vaskulär skada.

Det primära målet är att avgöra om dapagliflozin minskar graden av antracyklinrelaterad systolisk dysfunktion i vänster kammare, särskilt återspeglad i GLS och myokardarbetsindex. Sekundära mål inkluderar utvärdering av effekter på LVEF, endotelfunktion (FMD), artärstelhet (PWV, styvhet β), biomarkörprofiler, funktionell kapacitet och patientrapporterade utfall. Säkerhetsövervakning kommer att inkludera systematisk bedömning av biverkningar relaterade till dapagliflozin, såsom urogenitala infektioner, volymdepletion, hypotoni och sällsynt ketoacidos. Alla deltagare kommer att övervakas enligt fördefinierade stoppkriterier och standard kliniska säkerhetsrutiner.

Genom att integrera avancerad kardiell och vaskulär fenotypering med seriell biomarkörprofilering syftar denna studie till att generera högkvalitativt bevis på om dapagliflozin ger meningsfull primärprevention av antracyklininducerad kardiotoxicitet. Om fördelaktig skulle detta tillvägagångssätt kunna informera framtida kardiookologiska riktlinjer och förbättra kardiovaskulär säkerhet för patienter som genomgår antracyklin-kemioterapi.