Uso de Dapagliflozina na Prevenção Primária da Cardiotoxicidade da Quimioterapia com Antraciclinas em Doentes com Cancro da Mama (Alpaca)

A quimioterapia baseada em antraciclinas continua a ser um pilar do tratamento (neo)adjuvante do cancro da mama, mas é limitada por um risco bem reconhecido de cardiotoxicidade. Esta lesão pode manifestar-se como disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, anormalidades na deformação miocárdica, eficiência reduzida do trabalho miocárdico, disfunção endotelial ou aumento da rigidez arterial. As alterações ocorrem frequentemente no início do tratamento e podem progredir para insuficiência cardíaca clinicamente significativa meses ou anos após a conclusão da quimioterapia. As estratégias preventivas atuais focam-se principalmente no controlo rigoroso dos fatores de risco cardiovascular, uma vez que nenhuma intervenção farmacológica demonstrou consistentemente eficácia na prevenção da cardiotoxicidade induzida por antraciclinas.

Os inibidores do SGLT-2, incluindo a dapagliflozina, demonstraram benefícios cardiovasculares robustos em diversas populações, independentemente do estado de diabetes. Ensaios clínicos em insuficiência cardíaca e estudos mecanísticos indicam que a inibição do SGLT-2 afeta favoravelmente a energética miocárdica, reduz o stresse oxidativo e a inflamação, melhora a função endotelial e modula o remodelamento miocárdico. Dados observacionais retrospetivos em doentes expostos a antraciclinas sugerem menos eventos cardíacos entre indivíduos que utilizam inibidores do SGLT-2, mas nenhum ensaio randomizado prospetivo avaliou este potencial efeito cardioprotetor.

Este ensaio clínico randomizado, duplamente cego e controlado por placebo foi concebido para determinar se a dapagliflozina pode atenuar a deterioração cardíaca e vascular associada à quimioterapia com antraciclinas em adultos com cancro da mama. Aproximadamente 100 participantes programados para receber quatro ciclos de quimioterapia (neo)adjuvante baseada em antraciclinas serão randomizados (1:1) para receber dapagliflozina 10 mg uma vez por dia ou placebo correspondente. O tratamento começará antes ou no início da quimioterapia e continuará de acordo com a duração definida pelo protocolo.

A avaliação basal inclui ecocardiografia transtorácica com quantificação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE, usando o método biplano modificado de Simpson), deformação longitudinal global (GLS, através de speckle-tracking em três vistas apicais) e índices de trabalho miocárdico derivados da pressão arterial não invasiva e análise de deformação. A ultrassonografia vascular avaliará a função endotelial através da dilatação mediada por fluxo da artéria braquial (FMD) e a rigidez arterial através da velocidade da onda de pulso carotídea (PWV) e do índice de rigidez β. A capacidade funcional será medida usando o teste de marcha de 6 minutos. Os participantes também fornecerão amostras de sangue para um painel abrangente de biomarcadores, incluindo marcadores de lesão miocárdica (troponina de alta sensibilidade), stresse hemodinâmico (NT-proBNP), remodelamento miocárdico (ST-2, GDF-15, galectina-3) e inflamação (IL-6, mieloperoxidase). A qualidade de vida será avaliada usando os questionários EQ-5D, KCCQ e SF-36.

Todas as avaliações (imagiologia cardíaca, estudos vasculares, testes funcionais e colheita de biomarcadores) serão repetidas às 24 e 52 semanas após o início da quimioterapia, com um ponto temporal adicional de biomarcadores após dois ciclos de quimioterapia e no final do tratamento com antraciclinas. Este protocolo permite a caracterização de trajetórias agudas e subagudas de lesão miocárdica e vascular.

O objetivo principal é determinar se a dapagliflozina reduz o grau de disfunção ventricular esquerda relacionada com antraciclinas, particularmente refletida nos índices de GLS e trabalho miocárdico. Os objetivos secundários incluem avaliar os efeitos na FEVE, função endotelial (FMD), rigidez arterial (PWV, rigidez β), perfis de biomarcadores, capacidade funcional e resultados reportados pelos doentes. A monitorização de segurança incluirá avaliação sistemática de eventos adversos relacionados com a dapagliflozina, como infeções geniturinárias, depleção de volume, hipotensão e cetoacidose rara. Todos os participantes serão monitorizados de acordo com critérios de paragem pré-definidos e procedimentos de segurança clínica padrão.

Ao integrar fenotipagem cardíaca e vascular avançada com perfis seriados de biomarcadores, este estudo visa gerar evidência de alta qualidade sobre se a dapagliflozina fornece prevenção primária significativa da cardiotoxicidade induzida por antraciclinas. Se benéfica, esta abordagem pode informar futuras diretrizes de cardio-oncologia e melhorar a segurança cardiovascular para doentes submetidos a quimioterapia com antraciclinas.