フローサイトメトリー分析に基づく免疫療法からの臨床的効果予測のための好中球バイオマーカーテスト (NEUTROFLOW)
NEUTROFLOW：血液サンプルのフローサイトメトリー分析に基づく免疫療法からの臨床的効果予測のためのパンキャンサーヌートロフィルバイオマーカーテストの開発と検証
調査の概要
詳細な説明
免疫チェックポイント阻害薬（ICI）に基づくがん免疫療法の最近の導入により、幅広いがん種の治療環境が革新されました。 しかし、ICIへの反応は患者間で大きく異なり、大多数が治療への抵抗性を経験します。 さらに、これらの高価な医薬品の使用増加に加えて、ICI関連毒性の管理により、相当な経済的負担が生じています。 ICIの適格性を判断するための現在のバイオマーカー検査は予測性能が限られており、多くの場合、侵襲的な腫瘍生検を必要とします。 したがって、臨床判断をより適切に導くために、ICIの臨床的効果を予測する新規（かつ優先的に非侵襲的）なバイオマーカーが切実に必要とされています。 NeutroFlowは、この未充足のニーズに直接応えます。 neutroFlow研究は、血液中の新規予測バイオマーカーであるLy6Ehi好中球を測定するためのフローサイトメトリーアッセイを記述した包括的な学術研究に基づいており、これは承認済みのPD-L1バイオマーカーを上回る精度でICIからの治療効果を予測します。
NeutroFlow研究の目的は、標準的なフローサイトメトリー（FC）を使用してLy6Ehi好中球を検出するための抗体パネルと、FCの読み取り値を臨床的効果の予測に変換する計算モデルを含む臨床意思決定支援ツールを開発することです。
患者は治療開始前に単一の血液サンプルを提供し、臨床データは医療記録から収集されます。
試験の第1段階では、血液サンプルデータと臨床情報を使用して抗体パネルを開発し、予測アルゴリズムをトレーニングします。 第2段階では、アルゴリズムの理論的予測と患者の実際の客観的奏効率を比較することで、アルゴリズムを検証します。
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Michal Harel VP of Translational Medicine, PhD
- 電話番号：97248537558
- メール：Michal@oncohost.com
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Shani Raveh Shoval VP of Clinical Affairs, PhD
- メール：shani@oncohost.com
研究場所
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Milan、イタリア、20121
- Intituto Europeo di Oncologia SRL
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コンタクト：
- Francesco Bertolini
- メール：francesco.bertolini@ieo.it
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主任研究者：
- Bertolini Francesco
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Seville、スペイン、41071
- Virgen Macarena University Hospital - Servicio Andaluz de Salud
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コンタクト：
- Alberto Moreno
- 電話番号：+34 955057406
- メール：alberto.moreno.sspa@juntadeandalucia.es
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コンタクト：
- Francisco J.
- メール：innovacion.hvm.sspa@juntadeandalucia.es
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主任研究者：
- Alberto Moreno
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Heidelberg、ドイツ、69120
- Heidelberg University Hospital
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コンタクト：
- Petros Christopoulos
- メール：petros.christopoulos@gmail.com
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主任研究者：
- Petros Christopoulos
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
対象基準：
• 進行期/転移性NSCLC、メラノーマ、HNSCC、RCC、またはTNBCの新規診断患者で、現在の標準治療レジメンに従い、PD-(L)1阻害剤を単剤療法または他剤との併用療法として第一線治療として投与予定の方。以下の承認済みオプションを含む（ただしこれらに限定されない）：NSCLC。単剤療法：ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、セミプリマブ。併用療法：ペムブロリズマブ＋化学療法；ニボルマブ＋イピリムマブ；セミプリマブ＋化学療法；アテゾリズマブ＋化学療法＋ベバシズマブ。
メラノーマ。単剤療法：ニボルマブ、ペムブロリズマブ。併用療法：ニボルマブ＋イピリムマブ；ニボルマブ＋レラトリマブ。
HNSCC。単剤療法：ペムブロリズマブ、セミプリマブ。併用療法：ペムブロリズマブ＋化学療法。
RCC。併用療法のみ：ニボルマブ＋イピリムマブ；ニボルマブ＋カボザンチニブ；ペムブロリズマブ＋レンバチニブまたはアキシチニブ；アベルマブ＋アキシチニブ。
TNBC。併用療法のみ：ペムブロリズマブ＋化学療法。
- 18歳以上の男性または女性
- ECOG PS：0/1-2
- 正常な血液学的、腎臓および肝機能：
好中球絶対数 > 1500/mm³ 血小板 > 100,000/mm³ ヘモグロビン > 9 g/dL クレアチニン濃度 ≤ 1.4 mg/dL、またはクレアチニンクリアランス > 40 mL/分、総ビリルビン < 1.5 mg/dL ALT + ASTレベル ≤ 正常上限の3倍以下
除外基準：
- 治療初回投与から2年以内に全身治療を必要とした、併存および/または他の活動性悪性腫瘍。
- NSCLCの場合：承認済み第一線標的薬に関連する活性化EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK変異の存在。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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切除不能なステージIVまたはステージIIIの非小細胞肺癌（NSCLC）患者
免疫チェックポイント阻害薬を第一選択治療として投与された、ステージIVまたは切除不能なステージIIIの非小細胞肺癌（NSCLC）患者
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治療開始前の血液サンプル採取
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ステージIVまたはステージIIIb-dの悪性黒色腫患者
免疫チェックポイント阻害剤を第一選択治療として投与されたステージIVまたはステージIIIb-d悪性黒色腫の患者
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治療開始前の血液サンプル採取
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ステージIVの頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）の患者
免疫チェックポイント阻害剤を第一選択治療として投与されたステージIV頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）患者
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治療開始前の血液サンプル採取
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ステージIV腎細胞癌（RCC）の患者
免疫チェックポイント阻害薬を第一選択治療として投与されたステージIV腎細胞癌（RCC）患者
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治療開始前の血液サンプル採取
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ステージIVトリプルネガティブ乳癌（TNBC）患者
免疫チェックポイント阻害薬を第一選択治療として投与されたステージIV三陰性乳癌（TNBC）患者
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治療開始前の血液サンプル採取
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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NeutroFlowフローサイトメトリー法を用いた血液中Ly6E高発現（Ly6Ehi）好中球の定量
時間枠：ベースライン（治療開始前1か月以内）
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末梢血サンプルは治療開始前最大1ヶ月間に患者から採取されます。
Ly6Ehi好中球集団はNeutroFlow多変数フローサイトメトリーアッセイを用いて定量化されます
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ベースライン（治療開始前1か月以内）
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ベースラインLy6Ehi好中球レベルを用いた臨床的有益率の予測
時間枠：ベースライン（採血）から治療開始後6、12、18、24か月
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患者の臨床的有益性（CB）は、RECIST 1.1基準に基づいて次のいずれかのカテゴリーに定義されます：完全奏効（CR）、部分奏効（PR）、または疾患安定（SD）。
ベースラインのLy6Ehi好中球レベルは、各患者のCBの可能性を推定するための計算予測モデルへの入力として使用されます。
このモデルは、独立した患者コホートを用いて訓練および検証され、予測性能を評価するために交差検証とROC AUC指標が使用されます。
感度、特異度、陽性適中率、陰性適中率も計算されます。
予測は、抗PD-(L)1療法開始後の複数の時点（6、12、18、24ヶ月）で評価されます。
サブグループ解析には、年齢、性別、癌種、疾患ステージ、治療ラインが含まれます。
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ベースライン（採血）から治療開始後6、12、18、24か月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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個別がん種における臨床的ベネフィット率
時間枠：治療開始時（ベースライン）から6、12、18、24か月後（適応症ごと）
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アウトカム2で説明されている臨床的有益率は、複数の時点（治療開始後6、12、18、24か月）で、各がん適応症（例：NSCLC、悪性黒色腫、HNSCC、RCC、TNBC）ごとに個別に評価されます。
適切な統計的検出力を確保するために、各適応症につき少なくとも50人の患者が組み込まれます。
ROC AUC値と予測モデルの性能が各サブグループについて計算されます。
追加の探索的解析では、腫瘍負荷、事前治療、免疫関連バイオマーカーを含む潜在的な修飾因子を調べ、反応の不均一性を評価します
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治療開始時（ベースライン）から6、12、18、24か月後（適応症ごと）
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PD-(L)1治療レジメン別の臨床的有益性率
時間枠：治療開始時から治療開始後6、12、18、24カ月
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臨床的有益性率は、単剤療法および併用療法を含むさまざまな抗PD-(L)1レジメン全体で評価されます。 治療法は適応と治療ラインに応じて分類されます： 非小細胞肺癌：単剤療法：ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、セミプリマブ。 併用療法：ペムブロリズマブ＋化学療法；ニボルマブ＋イピリムマブ；セミプリマブ＋化学療法；アテゾリズマブ＋化学療法＋ベバシズマブ。 悪性黒色腫：単剤療法：ニボルマブ、ペムブロリズマブ。 併用療法：ニボルマブ＋イピリムマブ；ニボルマブ＋レラトリマブ。 頭頸部扁平上皮癌：単剤療法：ペムブロリズマブ、セミプリマブ。 併用療法：ペムブロリズマブ＋化学療法。 腎細胞癌：併用療法のみ：ニボルマブ＋イピリムマブ；ニボルマブ＋カボザンチニブ；ペムブロリズマブ＋レンバチニブまたはアキシチニブ；アベラムマブ＋アキシチニブ。 トリプルネガティブ乳癌：併用療法のみ：ペムブロリズマブ＋化学療法。 フォローアップ中に治療変更が生じた場合、以下の2つのシナリオを検討します：
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治療開始時から治療開始後6、12、18、24カ月
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Ly6Ehi好中球レベルとPD-L1状態（TPS／CPS）との相関
時間枠：ベースライン（PD-L1および好中球は治療前に評価）
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ベースライン時のLy6Ehi好中球レベルと、標準治療およびアッセイの可用性に応じて腫瘍割合スコア（TPS）および/または複合陽性スコア（CPS）として測定される腫瘍組織内のPD-L1発現との関連性の評価。
PD-L1は、標準治療に基づき検証済みアッセイを用いた免疫組織化学（IHC）により評価される。
サブグループ解析では、異なる癌種および治療レジメン内での相関関係を探究する。
これらの解析は、Ly6Ehi好中球がPD-L1ベースの患者層別化を補完または増強するか否かに関する知見を提供する。
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ベースライン（PD-L1および好中球は治療前に評価）
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Ly6Ehi好中球レベルと他の臨床反応関連パラメータとの相関
時間枠：ベースライン（治療前に収集された臨床パラメータ）
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探索的解析では、ベースラインのLy6Ehi好中球レベルと、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）反応に関連する他のパラメーター（腫瘍突然変異負荷（TMB）、マイクロサテライト不安定性（MSI）、乳酸脱水素酵素（LDH）、C反応性蛋白（CRP）、ECOGパフォーマンスステータスを含む）との相関を評価します。
多変量モデルと相関解析により、Ly6Ehi好中球が独立した予測値を提供するかどうかを評価します。
サブグループ解析には、癌の種類、治療レジメン、および事前の治療曝露が含まれます。
この結果は、Ly6Ehi好中球レベルのより広範な免疫学的および臨床的コンテキストを決定するのに役立ちます。
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ベースライン（治療前に収集された臨床パラメータ）
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Martins F, Sofiya L, Sykiotis GP, Lamine F, Maillard M, Fraga M, Shabafrouz K, Ribi C, Cairoli A, Guex-Crosier Y, Kuntzer T, Michielin O, Peters S, Coukos G, Spertini F, Thompson JA, Obeid M. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Sep;16(9):563-580. doi: 10.1038/s41571-019-0218-0.
- Alturki NA. Review of the Immune Checkpoint Inhibitors in the Context of Cancer Treatment. J Clin Med. 2023 Jun 27;12(13):4301. doi: 10.3390/jcm12134301.
- Man J, Millican J, Mulvey A, Gebski V, Hui R. Response Rate and Survival at Key Timepoints With PD-1 Blockade vs Chemotherapy in PD-L1 Subgroups: Meta-Analysis of Metastatic NSCLC Trials. JNCI Cancer Spectr. 2021 Jan 27;5(3):pkab012. doi: 10.1093/jncics/pkab012. eCollection 2021 Jun.
- Hurwitz JT, Vaffis S, Grizzle AJ, Nielsen S, Dodson A, Parry S. Cost-Effectiveness of PD-L1 Testing in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Using In Vitro Diagnostic (IVD) Versus Laboratory-Developed Test (LDT). Oncol Ther. 2022 Dec;10(2):391-409. doi: 10.1007/s40487-022-00197-1. Epub 2022 May 13.
- Lei Y, Li X, Huang Q, Zheng X, Liu M. Progress and Challenges of Predictive Biomarkers for Immune Checkpoint Blockade. Front Oncol. 2021 Mar 11;11:617335. doi: 10.3389/fonc.2021.617335. eCollection 2021.
- Arora S, Velichinskii R, Lesh RW, Ali U, Kubiak M, Bansal P, Borghaei H, Edelman MJ, Boumber Y. Existing and Emerging Biomarkers for Immune Checkpoint Immunotherapy in Solid Tumors. Adv Ther. 2019 Oct;36(10):2638-2678. doi: 10.1007/s12325-019-01051-z. Epub 2019 Aug 13.
- McKean WB, Moser JC, Rimm D, Hu-Lieskovan S. Biomarkers in Precision Cancer Immunotherapy: Promise and Challenges. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2020 May;40:e275-e291. doi: 10.1200/EDBK_280571.
- Benguigui M, Cooper TJ, Kalkar P, Schif-Zuck S, Halaban R, Bacchiocchi A, Kamer I, Deo A, Manobla B, Menachem R, Haj-Shomaly J, Vorontsova A, Raviv Z, Buxbaum C, Christopoulos P, Bar J, Lotem M, Sznol M, Ariel A, Shen-Orr SS, Shaked Y. Interferon-stimulated neutrophils as a predictor of immunotherapy response. Cancer Cell. 2024 Feb 12;42(2):253-265.e12. doi: 10.1016/j.ccell.2023.12.005. Epub 2024 Jan 4.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
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最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
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詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
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その他の研究ID番号
- NEUTROFLOW
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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