基于流式细胞术分析的预测免疫疗法临床获益的中性粒细胞生物标志物检测 (NEUTROFLOW)
NEUTROFLOW：基于流式细胞术血液样本分析的泛癌中性粒细胞生物标志物检测用于预测免疫治疗临床获益的开发与验证
研究概览
详细说明
基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的癌症免疫疗法的最新引入，已经彻底改变了多种癌症类型的治疗格局。然而，患者对ICIs的反应差异很大，大多数患者对治疗产生耐药性。此外，这些昂贵药物的日益使用，加上对ICI相关毒性的管理，造成了巨大的经济负担。目前用于确定ICIs资格的生物标志物检测预测性能有限，且许多需要侵入性肿瘤活检。因此，迫切需要新型（且优先非侵入性）生物标志物来预测ICI的临床获益，以更好地指导临床决策。NeutroFlow直接解决了这一未满足的需求。NeutroFlow研究基于一项全面的学术研究，该研究描述了一种流式细胞术检测方法，用于测量血液中的新型预测生物标志物——Ly6Ehi中性粒细胞——它能准确预测ICIs的治疗获益，优于已批准的PD-L1生物标志物。
NeutroFlow研究的目标是开发一个临床决策支持工具，包括用于检测Ly6Ehi中性粒细胞的抗体面板（使用标准流式细胞术）和一个计算模型，该模型将流式细胞术读数转换为临床获益的预测。
患者将在开始治疗前提供一次血样，临床数据将从其医疗记录中收集。
在试验的第一阶段，血样数据和临床信息将用于开发抗体面板和训练预测算法。在第二阶段，将通过比较算法的理论预测与患者的实际客观缓解率来验证该算法。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Michal Harel VP of Translational Medicine, PhD
- 电话号码：97248537558
- 邮箱：Michal@oncohost.com
研究联系人备份
- 姓名：Shani Raveh Shoval VP of Clinical Affairs, PhD
- 邮箱：shani@oncohost.com
学习地点
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Heidelberg、德国、69120
- Heidelberg University Hospital
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接触：
- Petros Christopoulos
- 邮箱：petros.christopoulos@gmail.com
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首席研究员：
- Petros Christopoulos
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Milan、意大利、20121
- Intituto Europeo di Oncologia SRL
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接触：
- Francesco Bertolini
- 邮箱：francesco.bertolini@ieo.it
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首席研究员：
- Bertolini Francesco
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Seville、西班牙、41071
- Virgen Macarena University Hospital - Servicio Andaluz de Salud
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接触：
- Alberto Moreno
- 电话号码：+34 955057406
- 邮箱：alberto.moreno.sspa@juntadeandalucia.es
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接触：
- Francisco J.
- 邮箱：innovacion.hvm.sspa@juntadeandalucia.es
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首席研究员：
- Alberto Moreno
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
• 新诊断的晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、肾细胞癌（RCC）或三阴性乳腺癌（TNBC）患者，计划根据当前标准治疗方案接受PD-(L)1抑制剂一线治疗，无论是单药治疗还是与其他药物联合治疗，包括（但不限于）以下已批准的选项：非小细胞肺癌（NSCLC）。单药治疗：帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、阿特珠单抗（Atezolizumab）、西米普利单抗（Cemiplimab）。联合治疗：帕博利珠单抗 + 化疗；纳武利尤单抗（Nivolumab） + 伊匹木单抗（Ipilimumab）；西米普利单抗 + 化疗；阿特珠单抗 + 化疗 + 贝伐珠单抗（Bevacizumab）。
黑色素瘤。单药治疗：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗。联合治疗：纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗；纳武利尤单抗 + 瑞拉利单抗（Relatlimab）。
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。单药治疗：帕博利珠单抗、西米普利单抗。联合治疗：帕博利珠单抗 + 化疗。
肾细胞癌（RCC）。仅联合治疗：纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗；纳武利尤单抗 + 卡博替尼（Cabozantinib）；帕博利珠单抗 + 乐伐替尼（Lenvatinib）或阿西替尼（Axitinib）；阿维鲁单抗（Avelumab） + 阿西替尼。
三阴性乳腺癌（TNBC）。仅联合治疗：帕博利珠单抗 + 化疗。
- 男性或女性，年龄至少18岁
- ECOG体力状况评分：0/1-2
- 血液学、肾功能和肝功能正常：
中性粒细胞绝对计数 > 1500/mm³ 血小板 > 100,000/mm³ 血红蛋白 > 9 g/dL 肌酐浓度 ≤ 1.4 mg/dL，或肌酐清除率 > 40 mL/min，总胆红素 < 1.5 mg/dL ALT + AST水平 ≤ 正常值上限的3倍
排除标准：
- 在首次治疗剂量前2年内，存在任何需要系统治疗的并发和/或其他活动性恶性肿瘤。
- 对于非小细胞肺癌（NSCLC）：存在与已批准一线靶向药物相关的激活EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK基因改变。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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IV期或III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者
接受免疫检查点抑制剂作为一线治疗的IV期或III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者
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治疗开始前的血液样本采集
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IV期或IIIb-d期恶性黑色素瘤患者
接受免疫检查点抑制剂作为一线治疗的IV期或IIIb-d期恶性黑色素瘤患者
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治疗开始前的血液样本采集
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IV期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者
接受免疫检查点抑制剂作为一线治疗的IV期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者
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治疗开始前的血液样本采集
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IV期肾细胞癌（RCC）患者
接受免疫检查点抑制剂作为一线治疗的IV期肾细胞癌患者
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治疗开始前的血液样本采集
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晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者
接受免疫检查点抑制剂作为一线治疗的IV期三阴性乳腺癌(TNBC)患者
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治疗开始前的血液样本采集
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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使用NeutroFlow流式细胞术检测法对血液中Ly6E高表达（Ly6Ehi）中性粒细胞进行定量分析
大体时间：基线（治疗开始前最多1个月）
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外周血样本将在治疗开始前最多1个月内从患者处采集。
Ly6Ehi中性粒细胞群体将使用NeutroFlow多参数流式细胞术检测进行定量
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基线（治疗开始前最多1个月）
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使用基线Ly6Ehi中性粒细胞水平预测临床获益率
大体时间：基线（采血）至治疗开始后 6、12、18 和 24 个月
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患者的临床获益（CB）将根据RECIST 1.1标准定义为以下类别之一：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）。
基线Ly6Ehi中性粒细胞水平将作为输入数据用于计算预测模型，以估计每位患者的CB可能性。
该模型将使用独立患者队列进行训练和验证，采用交叉验证和ROC AUC指标评估预测性能。
还将计算敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值。
预测评估将在抗PD-(L)1治疗开始后的多个时间点进行：6、12、18和24个月。
亚组分析将包括年龄、性别、癌症类型、疾病分期和治疗线数。
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基线（采血）至治疗开始后 6、12、18 和 24 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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各癌症类型的临床获益率
大体时间：基线至治疗开始后6、12、18和24个月（按适应症）
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结果2中描述的临床获益率将在多个时间点（治疗开始后6、12、18和24个月）分别针对每个癌症适应症（例如：非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、三阴性乳腺癌）进行评估。
每个适应症至少纳入50名患者以确保足够的统计功效。
将为每个亚组计算ROC AUC值和预测模型性能。
额外的探索性分析将检查潜在的调节因素，包括肿瘤负荷、既往治疗和免疫相关生物标志物，以评估反应的异质性。
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基线至治疗开始后6、12、18和24个月（按适应症）
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按PD-(L)1治疗方案划分的临床获益率
大体时间：治疗开始后基线至6、12、18和24个月
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临床获益率将在各种抗PD-(L)1治疗方案中评估，包括单药治疗和联合方案。 治疗根据适应症和治疗线数分类： 非小细胞肺癌：单药治疗：帕博利珠单抗、阿特珠单抗、西米普利单抗。 联合治疗：帕博利珠单抗 + 化疗；纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗；西米普利单抗 + 化疗；阿特珠单抗 + 化疗 + 贝伐珠单抗。 黑色素瘤：单药治疗：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗。 联合治疗：纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗；纳武利尤单抗 + 瑞拉利单抗。 头颈部鳞状细胞癌：单药治疗：帕博利珠单抗、西米普利单抗。 联合治疗：帕博利珠单抗 + 化疗。 肾细胞癌：仅联合治疗：纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗；纳武利尤单抗 + 卡博替尼；帕博利珠单抗 + 乐伐替尼或阿昔替尼；阿维鲁单抗 + 阿昔替尼。 三阴性乳腺癌：仅联合治疗：帕博利珠单抗 + 化疗。 在随访期间发生治疗变更的情况下，将考虑两种情景：
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治疗开始后基线至6、12、18和24个月
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Ly6Ehi中性粒细胞水平与PD-L1状态（TPS/CPS）之间的相关性
大体时间：基线（PD-L1 和中性粒细胞在治疗前评估）
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评估基线Ly6Ehi中性粒细胞水平与肿瘤组织中PD-L1表达（以肿瘤比例评分（TPS）和/或联合阳性评分（CPS）衡量，具体取决于标准治疗和检测可用性）之间的关联。
PD-L1将通过IHC使用根据标准治疗验证的检测方法进行评估。
亚组分析将探索不同癌症类型和治疗方案中的相关性。
这些分析将揭示Ly6Ehi中性粒细胞是否补充或增强基于PD-L1的患者分层。
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基线（PD-L1 和中性粒细胞在治疗前评估）
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Ly6Ehi 中性粒细胞水平与其他临床反应相关参数之间的相关性
大体时间：基线（治疗前收集的临床参数）
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探索性分析将评估基线Ly6Ehi中性粒细胞水平与其他与免疫检查点抑制剂（ICI）应答相关参数之间的相关性，这些参数包括肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、乳酸脱氢酶（LDH）、C反应蛋白（CRP）和ECOG体能状态。
多元模型和相关分析将评估Ly6Ehi中性粒细胞是否提供独立的预测价值。 亚组分析将包括癌症类型、治疗方案和既往治疗暴露。 该结果将有助于确定Ly6Ehi中性粒细胞水平的更广泛免疫学和临床背景 |
基线（治疗前收集的临床参数）
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Martins F, Sofiya L, Sykiotis GP, Lamine F, Maillard M, Fraga M, Shabafrouz K, Ribi C, Cairoli A, Guex-Crosier Y, Kuntzer T, Michielin O, Peters S, Coukos G, Spertini F, Thompson JA, Obeid M. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Sep;16(9):563-580. doi: 10.1038/s41571-019-0218-0.
- Alturki NA. Review of the Immune Checkpoint Inhibitors in the Context of Cancer Treatment. J Clin Med. 2023 Jun 27;12(13):4301. doi: 10.3390/jcm12134301.
- Man J, Millican J, Mulvey A, Gebski V, Hui R. Response Rate and Survival at Key Timepoints With PD-1 Blockade vs Chemotherapy in PD-L1 Subgroups: Meta-Analysis of Metastatic NSCLC Trials. JNCI Cancer Spectr. 2021 Jan 27;5(3):pkab012. doi: 10.1093/jncics/pkab012. eCollection 2021 Jun.
- Hurwitz JT, Vaffis S, Grizzle AJ, Nielsen S, Dodson A, Parry S. Cost-Effectiveness of PD-L1 Testing in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Using In Vitro Diagnostic (IVD) Versus Laboratory-Developed Test (LDT). Oncol Ther. 2022 Dec;10(2):391-409. doi: 10.1007/s40487-022-00197-1. Epub 2022 May 13.
- Lei Y, Li X, Huang Q, Zheng X, Liu M. Progress and Challenges of Predictive Biomarkers for Immune Checkpoint Blockade. Front Oncol. 2021 Mar 11;11:617335. doi: 10.3389/fonc.2021.617335. eCollection 2021.
- Arora S, Velichinskii R, Lesh RW, Ali U, Kubiak M, Bansal P, Borghaei H, Edelman MJ, Boumber Y. Existing and Emerging Biomarkers for Immune Checkpoint Immunotherapy in Solid Tumors. Adv Ther. 2019 Oct;36(10):2638-2678. doi: 10.1007/s12325-019-01051-z. Epub 2019 Aug 13.
- McKean WB, Moser JC, Rimm D, Hu-Lieskovan S. Biomarkers in Precision Cancer Immunotherapy: Promise and Challenges. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2020 May;40:e275-e291. doi: 10.1200/EDBK_280571.
- Benguigui M, Cooper TJ, Kalkar P, Schif-Zuck S, Halaban R, Bacchiocchi A, Kamer I, Deo A, Manobla B, Menachem R, Haj-Shomaly J, Vorontsova A, Raviv Z, Buxbaum C, Christopoulos P, Bar J, Lotem M, Sznol M, Ariel A, Shen-Orr SS, Shaked Y. Interferon-stimulated neutrophils as a predictor of immunotherapy response. Cancer Cell. 2024 Feb 12;42(2):253-265.e12. doi: 10.1016/j.ccell.2023.12.005. Epub 2024 Jan 4.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NEUTROFLOW
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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