極低出生体重児におけるショックの早期ヒドロコルチゾン投与と標準治療の比較 - オープンランダム化比較試験

作業戦略：

第I相：

1. 当初、主任研究者は新生児集中治療室の新生児科医を対象とした情報キャンペーンを実施し、ショックの診断基準を統一し、早産児の治療に関する最新の進歩について情報を提供し、研究プロジェクトの特徴を公表しました。

   1. 最新のエビデンスに基づく推奨事項に従ってショックアルゴリズムを開発し、早産児のショック診断基準とその病態生理に基づく治療を統一しました。
   2. このアルゴリズムはNICUの各医師のコンピューターで利用可能です。
   3. このアルゴリズムは、勤務時間中の数回の講話を通じてすべての医師に周知されました。
   4. このアルゴリズムは1.5×2メートルのポスターにも印刷され、迅速なアクセスのためにNICU医師室に掲示されました。
   5. すべての医師は研究プロジェクトへの協力を招待されました。

2. 一方、NICUの看護スタッフを対象とした情報キャンペーンが実施され、早産新生児の血圧正しい測定に関する知識を更新し、基準を統一することを目的としました。

   1. 血圧測定に関する最新情報を記載したポスターが作成されました。
   2. これらのポスターは1.2×70cmの用紙に印刷されました。ポスターは、スタッフが情報を容易に利用できるようにNICUの戦略的な場所に掲示されました。
   3. 両サービスの看護スタッフと全3シフトに対して、研究プロジェクトとショック症状の早期発見への参加の重要性についての情報提供講話が行われました。

第II相：

1. 研究者はNICUに入室する極低出生体重児（<1,500g）を特定します。
2. 対象者が入院した後、研究者はその両親に、児が入院初めの14日間に臨床的悪化を示した場合、この臨床試験に参加する可能性があることを説明します。ショック、標準治療、ヒドロコルチゾンの使用、その利点、潜在的なリスクについて詳細に説明されます。両親が児の試験参加に同意した場合、担当医は説明文書を読ませ、インフォームドコンセント書に署名させます。

3. 親のインフォームドコンセントを得た対象者は、子宮外生活の最初の14日間追跡され、ショックと診断された者が研究に組み込まれます：

   1. ショックの診断は担当医によって行われ、臨床データを看護スタッフと確認します。
   2. 医師と看護スタッフの両方が、それぞれの記録に発見された臨床データを記録します。

4. 担当医がアミナーギック支持を開始することを決定したとき、医師室の手の届く場所にある箱の中にある無作為化用紙を取るべきです：

   1. ブロック無作為化は、対象者の身元を盲検化した研究協力者によって、Stata 13に基づく乱数表を使用して5ブロックで行われます。この無作為化サンプリングの目的は、治療効果とブロック効果を推定し、主因子のすべての水準が同じ効果を生み出すという仮説を、少なくとも2つが有意に異なるという対立仮説に対して検定することです。これらの無作為化ブロックは、対応する治療とともに箱に入れられ、担当医が対応する割り当てが書かれた用紙を取れるようにします。
   2. すべての新生児科医は、進行中の研究と中に用紙が入った「無作為化」箱の存在について通知されています。対応する無作為化に応じて、箱には2種類の用紙が入れられています。用紙には2つの記載があり、1つは「標準化治療（担当医の基準に基づく標準治療）」、もう1つは「標準化治療プラスヒドロコルチゾン（1mg/kg/日、8時間毎）」です。
   3. 担当医は、医療記録に記載し、看護スタッフに、対象者が通常の治療または通常の治療プラス早期ヒドロコルチゾンのいずれを受けるかを通知します。看護スタッフは、対象者が第2群に無作為化された場合、できるだけ早く血管作動性アミンとヒドロコルチゾンの両方を投与および調製し始めるように指導されています。

5. 両群での治療開始時に、心臓専門医は6MHzセクタートランスデューサーを備えたVivid 4装置を使用して初期心エコー評価を実施します。評価は、先天性心奇形を除外し、心機能と血行動態特性の両方を評価するために使用されるプロトコルです。評価には以下が含まれます：

   1. ウィンドウ：特定の測定値を得るためにトランスデューサーが配置される部位。これには、肋下短軸・長軸、胸骨傍短軸・長軸、心尖部ウィンドウ、胸骨上窩ウィンドウが含まれます。
   2. 測定：すべての弁、肺動脈枝、大動脈弓、および4つの心腔すべて。
   3. 肺静脈還流と体静脈還流を定義し、存在するシャントと心室機能（収縮期と拡張期）を定義する必要があります。
   4. 動脈管開存症が発見された場合、以下が評価されます：

   i. 動脈管の特性：動脈管径、短絡、動脈管を通る血流。

   ii. 中大脳動脈（MCA）の拡張期血流：トランスデューサーを冠状縫合に横切る平面に配置し、カラードプラーを使用してMCAを同定し、Mモードで収縮期と拡張期の血流パターンを観察し、拡張期盗血、すなわち拡張期血流の欠如または逆流があるかどうかを判定します（図3参照）。

   iii. 腹腔動脈幹と上腸間膜動脈の拡張期血流：プローブを肋下ウィンドウに配置し、カラードプラーを使用して動脈を位置特定し、次にMモード血流を取得して収縮期と拡張期の血流を評価します。これにより、拡張期の血流障害を特定します（図4参照）。

6. 血管作動薬開始後、看護記録シートと医療記録（電子および物理記録）を使用して、各患者のバイタルサインと臨床経過の綿密なモニタリングが実施されます：

   A) 看護師が記録するバイタルサインは、電子モニターから取得されたものです。具体的には、血圧は非侵襲的に、Mindray-Bene View T5システムおよび適切な幅のカフを使用して測定されます。

   B) 使用されたアミナーギック支持、使用時間および用量。

   C) 診断された関連合併症。

   D) 補助酸素支持の種類（補助換気、CPAP、または自由流量酸素）とその持続時間。

7. 対象者は治療開始後7日間追跡されます。
8. 関心変数は収集シートに収集されます。
9. 収集された情報を用いてデータベースが生成され、Stataバージョン13を使用して分析されます。

バイオセーフティ対策：

患者安全は世界中の医療システムの優先事項です。世界患者安全パートナーシップを通じて、世界保健機関（WHO）は、医療機関におけるケア中の有害事象を防止し、 thus リスクのないケアを確保するという目標を設定しました。

新生児期の発達段階にある個人は、入院中に傷害を受けやすく、そのケア中のリスクを防止するために特定の安全対策が必要です。したがって、世界保健機関（WHO）によって確立された6つの国際患者安全目標に基づいて、この年齢層向けのガイドラインが提案されています。研究対象者のケア中に有害事象が発生する可能性を最小限に抑えるために、研究者および協力者は以下を確保します：

1. フルネーム、社会保障番号、生年月日、および研究参加者フォリオ番号を提供することにより、無作為化前および試験全体を通じて対象者を正しく識別します。
2. 所属グループ（対照群 vs. 介入群）の指示を2人（担当研究者と割り当て医師）によって口頭および書面で確認することにより、効果的なコミュニケーションを改善します。
3. 高リスク薬剤の安全性向上：ヒドロコルチゾンはそれ自体高リスク薬剤とは見なされませんが、看護スタッフの指示通り、対象者の体重1キログラムあたり1ミリグラムを8時間毎に正しく投与することを確保する必要があります。主任研究者と担当医の両方が、処方が正しく書かれ、看護スタッフに理解可能であることを確認しなければなりません。
4. 適切な場所で、適切な手順で、適切な患者に対して手術が実施されることを確保：ルーチンのNICU活動。
5. 医療関連感染の削減：日和見敗血症、特にCandida sp.の存在を継続的に監視する必要があります。20%以上存在する場合、試験は中止されるべきです。
6. 転倒による患者傷害のリスク低減：ルーチンのNICU活動。

さらに、この臨床試験における新生児の安全を確保するために、以下の点が考慮されます：

• まず第一に、患者は一連の条件、いわゆる包含基準と除外基準を満たさなければなりません。
• インフォームドコンセント：両親は、研究について説明を受け、インフォームドコンセント文書を読み、担当医および主任研究者と話し、質問した後、対象者が研究に参加する許可を与えなければなりません。対象者が選択されたら、両親または保護者は研究の特徴について認識し、情報提供を受けなければなりません。情報は書面で提供され、明確で理解しやすい用語で書かれています。さらに、家族は理解できないまたは明確化を必要とする情報について口頭での説明を受ける機会があります。情報を受けた後、研究責任者から参加を決定し、対応する文書に署名して自由、自発的、かつ情報に基づいた同意を与えるための熟慮期間が提供されます。いずれにせよ、研究者は両親または保護者が試験への参加を拒否するか、いつでも撤回するという明示的な意思を受け入れます。
• 法的枠組みは、臨床試験の開始から終了までの法的手続きと管理システムを確立します。特に注目すべきはNOM-012-SSA3-2012で、これは人間を対象とした健康研究プロジェクトの実施基準を定めており、未成年者の権利保護および未成年者対応の訓練または経験を有する専門家が臨床試験の評価に参加する必要性を重要な保護措置として組み込んでいます。
• 臨床試験は、HGO 4研究倫理委員会から好意的意見が得られるまで開始されませんでした。
• データ安全監視委員会（中間解析）：この委員会は、ユニット外に所在し、研究対象者からの情報を受けて予備的統計解析を行う2人の専門研究協力者で共同構成されます。これらの研究協力者は患者の無作為化について盲検化されています。彼らは研究結果をレビューし、実験的治療が参加者に害を及ぼしている場合、すなわち介入群の患者が文献で記載されているよりも腸穿孔の発生率が高い場合（1,000g超1,500g以下の新生児で>1.1%、1,000g未満の新生児で>7.4%）、またはCandida sp.感染の発生率が高い場合（>20%）、試験を中止する可能性があります。介入群でこれらの重篤な有害事象の発生率が対照群よりも高い場合（統計的および臨床的に有意）、研究は中止されます。
• 研究完了時、研究者は、作業仮説に対して有利か不利かを問わず、得られた結果を科学雑誌に公表することに同意します。参加患者の匿名性は常に維持されます。
• 臨床試験は、対象に関する文献の広範かつ徹底的なレビューに基づいて、参加者へのリスクを最小限に抑えるように設計されました。研究対象者は試験に参加することで追加のリスクを負わないと信じられています；むしろ、生存率を改善し、ショックに関連する合併症を発症するリスクを減らす可能性が高いです。
• この研究では、対象者が健康に必要な治療を奪われないように、プラセボを使用しないことが決定されました。さらに、担当医は、患者にとって安全でないと判断した場合、ヒドロコルチゾンの投与を中止する選択肢を持ちます。
• ヒドロコルチゾン投与量：使用されるヒドロコルチゾンの投与量は、ヒトがストレス期間中に産生するコルチゾールに相当し、他の臨床試験で副作用の発生率が低いと観察された投与量です。使用期間は対象者の臨床経過に依存します；すなわち、対象者のショックが72時間以内に解決し、もはやアミナーギック支持を必要としない場合、ヒドロコルチゾンの使用は中止でき、対象者はこの治療を3日から5日間受けることができます。この治療は、文献で記載されているように、5日を超えて使用すべきではありません。

データ分析：

すべての無作為化対象者は、intention-to-treat解析に含まれます。以下のデータ分析が実施されます：

記述統計：質的変数は頻度とパーセンテージで表されます；量的変数については、データのパラメトリック分布を決定する検定が実施されます。分布タイプに基づいて、これらの変数は中心傾向の測定値（平均、中央値）および分散（標準偏差、最小-最大間隔、または四分位範囲）で表されます。

治療群間で差が見つかった場合、調整なしの解析と、群の不均衡を生じさせた変数で調整された別の解析が実施されます。

推測統計：ヒドロコルチゾンの早期投与ありとなしの対象者間で比較群を作成することにより、以下の分析が実施されます：

1. 二変量：質的変数にはカイ二乗またはフィッシャーの正確検定が使用されます；量的変数にはマン・ホイットニーのTまたはU検定が使用されます。p値<0.5が統計的に有意と見なされます。
2. アウトカムまたは有害事象は、連続アウトカムには分散分析または共分散分析、二値アウトカムにはロジスティック回帰分析またはフィッシャーの正確検定を使用して分析されます。
3. 2群間の対照群に対するリスク差（RRR）と絶対リスク減少（RAR）が計算されます。
4. イベント発生を分析するためにカプラン・マイヤー曲線が実施され、介入がこれらのイベントに及ぼす影響はCox比例ハザードモデル（事後解析）を使用して評価されます。

倫理的側面：

1. 研究者は、この研究がメキシコの健康研究に関する一般保健法の法令および規制を遵守し、研究対象者にさらなる保護を提供することを保証します。
2. 健康研究に関する一般保健法施行規則第17条に従い、このプロジェクトは「最小リスクを超える研究」と見なされます。なぜなら、ショックと診断された極低出生体重新生児に生理的用量のヒドロコルチゾンを血管作動性アミンとともに投与する臨床介入が行われるからです。

3. この研究の手順は、倫理基準、健康研究に関する一般保健法施行規則に準拠し、「ヘルシンキ宣言」（および東京、ベネチア、香港、南アフリカでの修正）の以下の原則を完全に遵守して実施されます。研究者は以下を保証します：

   1. 取り組むトピックに関する科学文献の徹底的な検索が実施され、研究の過程を通じて新たな情報の検索が継続されます。
   2. すべての研究対象者は、国際的に承認された臨床診療ガイドラインで定められている敗血症性ショックの標準治療を受けます。
   3. このプロトコルは、メキシコ社会保障協会UMAE HGO 4「Luis Castelazo Ayala」の研究倫理委員会および地域健康研究委員会によってレビューおよび承認されました。プロトコルは以下の登録番号を持っています：R-2024-3606-155。
   4. このプロトコルは、科学的に資格のある個人によって、専門分野で認定された臨床的に有能な医師のチームの監督下で実施されます。
   5. このプロトコルは個人の機密性を維持します。
   6. この研究は書面によるインフォームドコンセント書を必要とします。インフォームドコンセントは対象者の担当医によって取得され、担当医は研究協力者の一部ではなく、法的保護者が研究参加を強要されないように特に注意を払います。両親がさらなる質問を持ち、手順、リスク、利点についてさらに説明を必要とする場合、研究者または研究協力者によってさらに説明が提供されます。
4. ニュルンベルク綱領とベルモント報告書に含まれる原則が完全に尊重されます。
5. 参加者招待とインフォームドコンセント取得の手順は以下の通りです：<1,500gの早産児の出生が登録されると、法的保護者にショックの兆候を呈しアミンによる管理を必要とする可能性について通知されます。彼らは、標準治療または標準治療プラス生理的用量の早期ヒドロコルチゾンを3日から5日間受けるように無作為化される研究プロジェクトへの参加を招待されます。
6. 個人データおよび取得された情報の機密性を確保する手順は以下の通りです：各新生児には母姓の最初の文字と連続番号から成るフォリオが割り当てられ、新生児の名前および所属は担当研究者のコンピューター設備で保管されパスワード保護されます。
7. 優れた臨床実践のガイドラインが、この研究プロジェクトを開発するための標準として従われます。主任研究者は、これらのガイドラインの遵守、地域法の尊重、およびプロトコルへの順守を監視する責任があります。募集対象者数、募集時間枠、および生成されるデータの品質に関する期待を満たすために支援するチームが組織されています。
8. 最後に、前述の「バイオセーフティ対策」セクションで述べたように、安全委員会が2人の協力研究者（対象者の無作為化について盲検化）で形成され、この年齢層で文献で記載されているよりも腸穿孔またはCandida sp.感染の発生率が、早期にヒドロコルチゾンを投与された対象者で高いかどうかを評価する中間解析を実施しており、これによりこの研究が中止される可能性があります。