Tidlig Hydrocortison mod Almindelig Behandling ved Shock hos Yderst Premature Neonater - et Åbent Randomiseret Kontrolleret Forsøg

ARBEJDSSTRATEGI:

FASE I:

1. Oprindeligt udførte hovedundersøgerne en informationskampagne rettet mod neonatologer på Neonatal Intensiv Terapi Afdeling for at forene kriterier for diagnosen af chok, give information om nuværende udviklinger i behandlingen af for tidligt fødte nyfødte og offentliggøre forskningsprojektets karakteristika.

   1. En chok-algoritme blev udviklet i henhold til de seneste evidensbaserede anbefalinger for at forene kriterier for diagnosen af chok hos for tidligt fødte og dets behandling i henhold til patofysiologien.
   2. Algoritmen er tilgængelig på computere for hver af lægerne på NICU.
   3. Algoritmen er blevet spredt til alle læger gennem flere foredrag under deres vagt.
   4. Denne algoritme blev også printet på 1,5 x 2 meter plakater, som blev placeret i NICU-lægernes kontorer for hurtig adgang.
   5. Alle læger er blevet inviteret til at samarbejde om forskningsprojektet.

2. På den anden side er der blevet udført en informationskampagne rettet mod sygeplejepersonalet på NICU med det formål at opdatere deres viden om korrekt måling af blodtryk hos for tidligt fødte nyfødte og forene kriterier.

   1. Plakater blev lavet med opdateret information om blodtryksmåling.
   2. Disse plakater blev printet på 1,2 x 70 cm ark. Plakaterne blev placeret på strategiske steder på NICU, så informationen var let tilgængelig for personalet.
   3. Et informativt foredrag blev givet til sygeplejepersonalet fra begge tjenester og alle tre skift om forskningsprojektet og vigtigheden af deres deltagelse i tidlig opsporing af chok-symptomer.

FASE II:

1. Undersøgerne identificerer meget lav fødselsvægt-individer (<1.500 g), som kommer ind på NICU.
2. Efter at individerne er indlagt, forklarer undersøgerne deres forældre, at de kan deltage i denne kliniske forsøg, hvis deres børn udviser klinisk forværring i løbet af de første 14 dage af indlæggelsen. De får en detaljeret forklaring om chok, standardbehandling, brugen af hydrocortison, dets fordele og potentielle risici. Hvis forældrene accepterer, at deres børn deltager i forsøget, får den behandlende læge dem til at læse og underskrive det informerede samtykke-skema.

3. Individer med informeret forældresamtykke følges op i løbet af de første 14 dage af ekstrauterint liv for at inkludere i studiet dem, der diagnosticeres med chok:

   1. Diagnosen af chok foretages af den behandlende læge, som bekræfter de kliniske data med sygeplejepersonalet.
   2. Både lægen og sygeplejepersonalet registrerer de fundne kliniske data i deres respektive notater.

4. Når den behandlende læge beslutter at igangsætte aminerg støtte, skal han eller hun tage en randomiseringsformular, som er placeret i en kasse inden for rækkevidde af lægens kontor:

   1. Blokrandomisering udføres af en forskningsmedarbejder, der er blindet for identiteten af individerne i blokke af 5 ved hjælp af en tilfældig nummergenerator-tabel baseret på Stata 13. Formålet med denne randomiserede prøvetagning er at estimere effekterne af behandlingerne og blokkene og teste hypotesen om, at alle niveauer af hovedfaktoren producerer den samme effekt, versus alternativet om, at mindst to afviger signifikant. Disse randomiserede blokke placeres i en kasse med den tilsvarende behandling, så de behandlende læger kan tage et papir med den tilsvarende tildeling.
   2. Alle neonatologer er blevet informeret om det igangværende studie og tilstedeværelsen af en "randomiserings"-kasse med papirer indeni. To typer papirer er blevet placeret i kassen, afhængigt af den tilsvarende randomisering. Papirerne kan have to tekster: en bestående af "Standardiseret behandling (standardbehandling i henhold til den behandlende læges kriterier)" og den anden "Standardiseret behandling plus hydrocortison (1 mg/kg/dag hver 8. time)".
   3. Den behandlende læge vil fastsætte i lægenoten og informere sygeplejepersonalet om den type behandling, som individet vil modtage, enten den sædvanlige behandling eller den sædvanlige behandling plus tidlig hydrocortison. Sygeplejepersonalet er blevet instrueret i, at hvis individet randomiseres til den anden gruppe, skal de begynde at administrere og forberede både de vasoaktive aminer og hydrocortison så snart som muligt.

5. Ved start på behandling i begge grupper vil kardiologen udføre en indledende ekkokardiografisk evaluering ved hjælp af Vivid 4-enheden med en 6 MHz sektortransducer. Evalueringen er en protokol, der bruges til at udelukke medfødte kardiale misdannelser og vurdere både kardial funktion og hemodynamiske karakteristika. Evalueringen inkluderer følgende:

   1. Vinduer: Steder, hvor transducen placeres for at opnå specifikke målinger. Disse inkluderer den subkostale korte og lange akse, den parasternale korte og lange akse, det apikale vindue og det suprasternale vindue.
   2. Målinger: Alle klapper, pulmonale grene, aortabue og alle fire kamre.
   3. Pulmonalt og systemisk venøst retur skal defineres, såvel som de tilstedeværende shunts og ventrikulær funktion (systolisk og diastolisk).
   4. Hvis en åben ductus arteriosus findes, vil følgende blive evalueret:

   i. Ductus-karakteristika: ductus diameter, kortslutning og flow gennem ductus.

   ii. Diastolisk flow i Middle Cerebral Artery (MCA): transducen placeres i en plan transversal til den koronale sutur, MCA identificeres ved hjælp af farve-Doppler og det systoliske og diastoliske flowmønster observeres i M-mode for at bestemme, om der er diastolisk tyveri, det vil sige, om der er fravær eller omvendt diastolisk flow (se Figur 3.).

   iii. Diastolisk flow i truncus coeliacus og arteria mesenterica superior: ved at placere proben i det subkostale vindue bruges farve-Doppler til at lokalisere arterierne og derefter opnås M-mode flow for at vurdere flow under systole og diastole. Dette identificerer eventuelle flowforstyrrelser under diastole (se Figur 4).

6. Efter start på vasoaktive midler vil tæt overvågning af vitale tegn og klinisk forløb for hver patient blive udført ved hjælp af sygeplejeark og lægenoter (elektroniske og fysiske optegnelser):

   A) De vitale tegn registreret af sygeplejersken vil være dem taget fra den elektroniske monitor. Specifikt vil blodtrykket blive målt ikke-invasivt ved hjælp af Mindray-Bene View T5-systemet, såvel som breddepassende manchetter.

   B) Aminerg støtte brugt, brugstid og dosis. C) Associerede komorbiditeter, der diagnosticeres. D) Type af supplerende iltstøtte (assisteret mekanisk ventilation, CPAP eller frit-flow ilt) og dets varighed.

7. Individer vil blive fulgt op i syv dage efter start på behandling.
8. Variablerne af interesse vil blive indsamlet på indsamlingsarket.
9. En database vil blive genereret med den indsamlede information, som vil blive analyseret ved hjælp af Stata version 13.

BIOSIKKERHEDSFORANSTALTNINGER:

Patientsikkerhed er en prioritet for sundhedssystemer over hele verden. Gennem det Globale Partnerskab for Patientsikkerhed etablerede Verdenssundhedsorganisationen (WHO) målet om at forebygge uønskede hændelser under pleje i sundhedsinstitutioner, hvilket således sikrer risikofri pleje.

Individer i den neonatale udviklingsfase er mere sårbare over for skade under deres hospitalsophold, så specifikke sikkerhedsforanstaltninger er nødvendige for at forebygge risici under deres pleje. I overensstemmelse hermed er retningslinjer blevet foreslået for denne aldersgruppe, baseret på de seks Internationale Patientsikkerhedsmål etableret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO). For at minimere muligheden for, at uønskede hændelser opstår under plejen af studieindivider, sikrer forskere og samarbejdspartnere følgende:

1. Korrekt identificer individer før randomisering og gennem hele forsøget ved at give fuldt navn, CPR-nummer, fødselsdato og studiedeltager folionummer.
2. Forbedret effektiv kommunikation gennem verifikation af indikationen af den gruppe, som den tilhører (kontrol vs. intervention) af to personer verbalt og skriftligt, det vil sige af den ansvarlige forsker og den tildelte læge.
3. Forbedring af sikkerheden for højrisikolægemidler: Selvom hydrocortison ikke betragtes som et højrisikolægemiddel som sådan, skal det administreres korrekt, hvilket sikrer, at recepten er 1 milligram pr. kilogram af individets vægt hver 8. time, som instrueret af sygeplejepersonalet. Både hovedundersøgeren og den behandlende læge skal verificere, at recepten er korrekt skrevet og forståelig for sygeplejepersonalet.
4. Sikring af, at kirurgier udføres på det rigtige sted, med den rigtige procedure og med den rigtige patient: rutinemæssige NICU-aktiviteter.
5. Reduktion af sundhedspleje-erhvervede infektioner: Kontinuerlig overvågning for tilstedeværelse af opportunistisk sepsis, især Candida sp., skal udføres. Hvis den er til stede i mere end 20%, bør forsøget stoppes.
6. Reduktion af risikoen for patientskader fra fald: Rutinemæssige NICU-aktiviteter.

Derudover vil følgende punkter blive overvejet for at sikre sikkerheden for nyfødte i denne kliniske forsøg:

• For det første skal patienten opfylde en række betingelser, de såkaldte inklusionskriterier og eksklusionskriterier.
• Informeret samtykke: Forældre skal give deres tilladelse for, at individet deltager i studiet efter at have modtaget en forklaring om studiet og læst det informerede samtykke-skema, talt med deres behandlende læge og hovedundersøgeren og stillet spørgsmål. Når individet er blevet udvalgt, skal forældre eller værger være opmærksomme på og informeret om studiet karakteristika. Information gives skriftligt og er skrevet i klare og forståelige termer. Derudover har familien mulighed for at modtage mundtlig information om enhver information, de ikke forstår eller kræver afklaring på. Efter at have modtaget informationen tilbydes de en betænkningsperiode af dem, der er ansvarlige for studiet, for at beslutte, om de vil deltage og give deres frie, frivillige og informerede samtykke ved at underskrive det tilsvarende dokument. Under alle omstændigheder accepterer forskeren de forældres eller værgeres eksplicitte ønske om at nægte at deltage i forsøget eller trække sig tilbage på ethvert tidspunkt.
• Det juridiske rammeværk etablerer de juridiske procedurer og kontrolsystemer fra start til slut af den kliniske forsøg. Særlig bemærkelsesværdig er NOM-012-SSA3-2012, som etablerer kriterierne for udførelsen af sundhedsforskningsprojekter i menneskelige individer. Den inkorporerer, som centrale beskyttelsesforanstaltninger, beskyttelsen af mindreåriges rettigheder og behovet for eksperter med træning eller erfaring i håndtering af mindreårige til at deltage i evalueringen af kliniske forsøg.
• Den kliniske forsøg blev igangsat, indtil en gunstig udtalelse blev opnået fra HGO 4 Forskningsetikkomité.
• Data- og Sikkerhedsovervågningskomité (Interim Analyse): Denne komité er sammensat af to ekspert forskningsmedarbejdere placeret uden for enheden og som modtager information fra studieindividerne for at udføre en foreløbig statistisk analyse. Disse forskningsmedarbejdere er blindet for patientrandomisering. De gennemgår studieresultaterne og kan stoppe forsøget, hvis den eksperimentelle behandling forårsager skade på deltagerne, det vil sige, hvis patienter i interventionsgruppen har en højere incidens af intestinal perforation end beskrevet i litteraturen (>1,1% i nyfødte, der vejer mere end 1.000 g op til 1.500 g og >7,4% i nyfødte, der vejer mindre end 1.000 g) eller en højere incidens af Candida sp infektion (>20%). Hvis en højere incidens af disse alvorlige uønskede hændelser observeres i interventionsgruppen sammenlignet med kontrolgruppen (statistisk og klinisk signifikant), vil studiet stoppes.
• Ved afslutning af studiet enes forskerne om at publicere de opnåede resultater i videnskabelige tidsskrifter, uanset om de er gunstige eller ugunstige for arbejdshypotesen. Anonymiteten af de deltagende patienter vil altid blive opretholdt.
• Den kliniske forsøg blev designet til at minimere risiko for deltagerne, baseret på en omfattende og udtømmende gennemgang af litteraturen om emnet. Det menes, at studieindividerne ikke løber nogen yderligere risiko ved at deltage i forsøget; tværtimod er de mere tilbøjelige til at forbedre deres overlevelse og reducere risikoen for at udvikle komorbiditeter associeret med chok.
• I dette studie blev det besluttet ikke at bruge en placebo, så individer ikke blev frataget en behandling nødvendig for deres sundhed. Derudover vil den behandlende læge have muligheden for at stoppe administrationen af hydrocortison, hvis han eller hun anser det for usikkert for deres patient.
• Hydrocortison dosis: Dosis af hydrocortison brugt svarer til cortisol produceret af mennesker under perioder med stress, og dosis, hvormed en lavere incidens af bivirkninger er observeret i andre kliniske forsøg. Varigheden af brug afhænger af individets kliniske forløb; det vil sige, hvis individets chok opløses inden for 72 timer og ikke længere kræver aminerg støtte, kan hydrocortison-brug ophøre, hvilket giver individer mulighed for at modtage denne behandling i tre til fem dage. Denne behandling bør ikke bruges i mere end fem dage, som beskrevet i litteraturen.

DATAANALYSE:

Alle randomiserede individer vil blive inkluderet i en intention-to-treat analyse. Følgende dataanalyse vil blive udført:

Beskrivende statistik: Kvalitative variabler vil blive udtrykt som frekvenser og procenter; for kvantitative variabler vil en test blive udført for at bestemme den parametriske fordeling af dataene. Baseret på fordelingstypen vil disse variabler blive udtrykt i mål for central tendens (middelværdi, median) og spredning (standardafvigelse, minimum-maksimum interval eller interkvartilområder).

Hvis forskelle findes mellem behandlingsgrupper, vil en ujusteret analyse og en anden justeret for variablen, der ubalancerede grupperne, blive udført.

Inferentiel statistik: Ved at oprette sammenligningsgrupper mellem individer med og uden tidlig administration af Hydrocortison vil følgende analyse blive udført:

1. Bivariat: For kvalitative variabler vil chi-i-anden eller Fisher eksakt test blive brugt; for kvantitative variabler vil Mann-Whitney T eller U test blive brugt. En p-værdi <0,5 vil blive betragtet som statistisk signifikant.
2. Resultater eller uønskede hændelser vil blive analyseret ved hjælp af variansanalyse eller kovarians for kontinuerte resultater og logistisk regressionsanalyse eller Fisher's eksakte test for binære resultater.
3. Risikoforskellen (RRR) mellem de to grupper med hensyn til kontrollen og den absolutte risikoreduktion (RAR) vil blive beregnet.
4. Kaplan-Meier-kurver vil blive udført for at analysere forekomsten af hændelser, og effekten af interventioner på disse hændelser vil blive evalueret ved hjælp af Cox proportional hazard model (post-hoc analyse).

ETISKE ASPEKTER:

1. Forskeren garanterer, at dette studie overholder lovgivningen og regulativerne i Mexicos General Health Law on Health Research, som giver større beskyttelse til studiet individer.
2. I overensstemmelse med Artikel 17 af Regulativerne for General Health Law on Health Research betragtes dette projekt som "forskning med mere end minimumsrisiko", da en klinisk intervention udføres, hvor Hydrocortison administreres i fysiologiske doser sammen med vasoaktive aminer til meget lav fødselsvægt nyfødte diagnosticeret med Chok.

3. Procedurerne for dette studie overholder de etiske standarder, Regulativerne for General Health Law on Research og vil blive udført i fuld overensstemmelse med følgende principper for "Helsinki-erklæringen" (og dens ændringer i Tokyo, Venedig, Hong Kong og Sydafrika) hvor forskeren garanterer, at:

   1. En grundig søgning af den videnskabelige litteratur om emnet, der skal adresseres, blev udført, og søgningen efter ny information fortsætter gennem hele studiet forløb.
   2. Alle studieindivider modtager standardbehandling for septisk chok som fastsat i internationalt anerkendte kliniske praksisretningslinjer.
   3. Denne protokol blev gennemgået og godkendt af Forskningsetikkomitéen og den Lokale Sundhedsforskningskomité af UMAE HGO 4 "Luis Castelazo Ayala" af det Mexicanske Sociale Sikkerheds Institut. Protokollen har følgende registreringsnummer: R-2024-3606-155.
   4. Denne protokol udføres af videnskabeligt kvalificerede individer under tilsyn af et team af klinisk kompetente læger certificeret i deres speciale.
   5. Denne protokol vil opretholde konfidentialiteten af individer.
   6. Dette studie kræver et skriftligt informeret samtykke brev. Informeret samtykke opnås af individets behandlende læge, som ikke er en del af forskningsmedarbejderne og som tager særlig omhu for at sikre, at juridiske værger ikke bliver presset til at deltage i studiet. Hvis forældre har yderligere spørgsmål og kræver yderligere forklaring af procedurer, risici og fordele, vil yderligere forklaring blive givet af forskeren eller en forskningsmedarbejder.
4. Principperne indeholdt i Nürnberg-koden og Belmont-rapporten respekteres fuldt ud.
5. Proceduren for at invitere deltagere og opnå informeret samtykke er som følger: når fødslen af et for tidligt født barn, der vejer <1.500 g, registreres, vil den juridiske værge(r) blive informeret om muligheden for at præsentere tegn på chok og kræve håndtering med aminer. De inviteres til at deltage i forskningsprojektet, hvor de randomiseres til at modtage standardbehandling eller standardbehandling plus tidlig hydrocortison i fysiologiske doser i tre til fem dage.
6. Proceduren for at sikre konfidentialiteten af personlige data og opnået information er som følger: hver nyfødt tildeles en folio bestående af den første bogstav i det moders efternavn og et efterfølgende nummer, mens den nyfødtes navn og tilknytning forbliver i varetægt og adgangskodebeskyttet på den ansvarlige forskers computerudstyr.
7. Retningslinjerne for God Klinisk Praksis følges som en standard for at udvikle dette forskningsprojekt. Hovedundersøgeren er ansvarlig for at overvåge overholdelsen af disse retningslinjer, respekt for lokale love og overholdelse af protokollen. Et team er blevet organiseret for at hjælpe med at opfylde forventningerne vedrørende antallet af rekrutterede individer, tidsrammen for rekruttering og kvaliteten af de genererede data.
8. Endelig, som tidligere nævnt i "Biosikkerhedsforanstaltninger" afsnittet, er en sikkerhedskomité blevet dannet med to associerede forskere (blindet for individrandomisering), der udfører en interim analyse for at vurdere, om der er en højere incidens af intestinal perforation eller Candida sp. infektion end beskrevet i litteraturen i denne aldersgruppe i individer, hvem hydrocortison administreres tidligt, hvilket fører til afbrydelse af dette studie.