Vroegtijdige Hydrocortison versus Standaardbehandeling bij Shock bij Extreem Premature Pasgeborenen - een Open Gerandomiseerde Gecontroleerde Studie

WERKSTRATEGIE:

FASE I:

1. In eerste instantie voerden de hoofdonderzoekers een informatiecampagne uit gericht op neonatologen op de Neonatale Intensive Care Unit om criteria te standaardiseren voor de diagnose van shock, informatie te verstrekken over huidige ontwikkelingen in de behandeling van te vroeg geboren baby's, en de kenmerken van het onderzoeksproject bekend te maken.

   1. Er werd een shockalgoritme ontwikkeld volgens de meest recente evidence-based aanbevelingen om criteria te standaardiseren voor de diagnose van shock bij te vroeg geboren baby's en de behandeling ervan volgens de pathofysiologie.
   2. Het algoritme is beschikbaar op de computers van elk van de artsen op de NICU.
   3. Het algoritme is verspreid naar alle artsen via verschillende presentaties tijdens hun dienst.
   4. Dit algoritme werd ook afgedrukt op posters van 1,5 x 2 meter, die werden geplaatst in de kantoren van de NICU-artsen voor snelle toegang.
   5. Alle artsen zijn uitgenodigd om samen te werken aan het onderzoeksproject.

2. Aan de andere kant is een informatiecampagne uitgevoerd gericht op het verpleegkundig personeel van de NICU met als doel hun kennis bij te werken over de correcte meting van bloeddruk bij te vroeg geboren baby's en criteria te standaardiseren.

   1. Er werden posters gemaakt met bijgewerkte informatie over bloeddrukmeting.
   2. Deze posters werden afgedrukt op vellen van 1,2 x 70 cm. De posters werden geplaatst op strategische locaties in de NICU zodat de informatie direct beschikbaar was voor het personeel.
   3. Er werd een informatieve presentatie gegeven aan het verpleegkundig personeel van beide diensten en alle drie de diensten over het onderzoeksproject en het belang van hun deelname aan de vroege detectie van shocksymptomen.

FASE II:

1. De onderzoekers identificeren proefpersonen met een zeer laag geboortegewicht (<1.500 g) die de NICU binnenkomen.
2. Nadat de proefpersonen zijn opgenomen, leggen de onderzoekers aan hun ouders uit dat ze kunnen deelnemen aan deze klinische studie als hun kinderen klinische verslechtering vertonen tijdens de eerste 14 dagen van opname. Er wordt een gedetailleerde uitleg gegeven over shock, standaardbehandeling, het gebruik van hydrocortison, de voordelen en potentiële risico's. Als de ouders instemmen met deelname van hun kinderen aan de studie, laat de behandelend arts hen het geïnformeerde toestemmingsformulier lezen en ondertekenen.

3. Proefpersonen met geïnformeerde ouderlijke toestemming worden gedurende de eerste 14 dagen van het extra-uteriene leven gevolgd om diegenen met de diagnose shock in de studie op te nemen:

   1. De diagnose shock wordt gesteld door de behandelend arts, waarbij de klinische gegevens worden bevestigd met het verpleegkundig personeel.
   2. Zowel de arts als het verpleegkundig personeel noteren de gevonden klinische gegevens in hun respectievelijke notities.

4. Wanneer de behandelend arts besluit om aminergische ondersteuning te starten, moet hij/zij een randomisatieformulier nemen, dat zich in een doos binnen handbereik van het artsenkantoor bevindt:

   1. Blokrandomisatie wordt uitgevoerd door een onderzoeksmedewerker die geblindeerd is voor de identiteit van de proefpersonen in blokken van 5 met behulp van een willekeurige nummergeneratortabel gebaseerd op Stata 13. Het doel van deze gerandomiseerde steekproef is om de effecten van de behandelingen en de blokken te schatten en de hypothese te testen dat alle niveaus van de hoofdvariabele hetzelfde effect produceren, versus het alternatief dat er ten minste twee significant verschillen. Deze gerandomiseerde blokken worden in een doos geplaatst met de bijbehorende behandeling zodat de behandelend artsen een papiertje kunnen nemen met de bijbehorende toewijzing.
   2. Alle neonatologen zijn geïnformeerd over de lopende studie en de aanwezigheid van een "randomisatie"-doos met papiertjes erin. Er zijn twee soorten papiertjes in de doos geplaatst, afhankelijk van de bijbehorende randomisatie. De papiertjes kunnen twee legenden hebben: één bestaande uit "Gestandaardiseerde behandeling (standaardbehandeling volgens de criteria van de behandelend arts)" en de andere "Gestandaardiseerde behandeling plus hydrocortison (1 mg/kg/dag elke 8 uur)".
   3. De behandelend arts zal in de medische notitie vastleggen en het verpleegkundig personeel informeren over het type behandeling dat de proefpersoon zal ontvangen, ofwel de gebruikelijke behandeling of de gebruikelijke behandeling plus vroege hydrocortison. Het verpleegkundig personeel is geïnstrueerd dat als de proefpersoon wordt gerandomiseerd naar de tweede groep, ze zo snel mogelijk moeten beginnen met het toedienen en bereiden van zowel de vasoactieve aminen als hydrocortison.

5. Bij de start van de behandeling in beide groepen zal de cardioloog een initiële echocardiografische evaluatie uitvoeren met behulp van het Vivid 4-apparaat met een 6 MHz sectortransducer. De evaluatie is een protocol dat wordt gebruikt om aangeboren hartafwijkingen uit te sluiten en zowel de hartfunctie als de hemodynamische kenmerken te beoordelen. De evaluatie omvat het volgende:

   1. Vensters: Locaties waar de transducer wordt geplaatst om specifieke metingen te verkrijgen. Deze omvatten de subcostale korte en lange as, de parasternal korte en lange as, het apicale venster en het suprasternale venster.
   2. Metingen: Alle kleppen, pulmonale takken, aortaboog en alle vier kamers.
   3. Pulmonale en systemische veneuze terugkeer moeten worden gedefinieerd, evenals de aanwezige shunts en ventriculaire functie (systolisch en diastolisch).
   4. Als een patent ductus arteriosus wordt gevonden, wordt het volgende geëvalueerd:

   i. Ductuskenmerken: ductusdiameter, kortsluiting en stroming door de ductus.

   ii. Diastolische stroming van de Middle Cerebral Artery (MCA): de transducer wordt geplaatst in een vlak transversaal aan de coronale suture, de MCA wordt geïdentificeerd met behulp van kleuren-Doppler en het systolische en diastolische stroompatroon wordt waargenomen in M-modus om te bepalen of er diastolische steal is, dat wil zeggen of er afwezige of omgekeerde diastolische stroming is (zie Figuur 3.).

   iii. Diastolische stroming in de coeliakie trunk en superior mesenterica arterie: door de sonde in het subcostale venster te plaatsen, wordt met behulp van kleuren-Doppler de locatie van de arteriën bepaald en vervolgens wordt M-modus stroming verkregen om de stroming tijdens systole en diastole te beoordelen. Dit identificeert eventuele stroomstoornissen tijdens diastole (zie Figuur 4).

6. Na het starten van vasoactieve middelen zal nauwlettende monitoring van vitale functies en klinische progressie van elke patiënt worden uitgevoerd met behulp van verpleegkundige formulieren en medische notities (elektronische en fysieke dossiers):

   A) De vitale functies die door de verpleegkundige worden geregistreerd, zijn diegenen die van de elektronische monitor worden genomen. Specifiek zal de bloeddruk niet-invasief worden gemeten, met behulp van het Mindray-Bene View T5-systeem, evenals breedtegeschikte manchetten.

   B) Gebruikte aminergische ondersteuning, gebruiksduur en dosering. C) Gediagnosticeerde geassocieerde comorbiditeiten. D) Type aanvullende zuurstofondersteuning (geassisteerde mechanische ventilatie, CPAP, of vrijestroomzuurstof) en de duur ervan.

7. Proefpersonen zullen zeven dagen na de start van de behandeling worden gevolgd.
8. De variabelen van belang worden verzameld op het verzamelformulier.
9. Er wordt een database gegenereerd met de verzamelde informatie, die zal worden geanalyseerd met behulp van Stata versie 13.

BIOLOGISCHE VEILIGHEIDSMAATREGELEN:

Patiëntveiligheid is een prioriteit voor gezondheidssystemen wereldwijd. Via het Global Partnership for Patient Safety heeft de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) het doel gesteld om ongewenste gebeurtenissen tijdens zorg in gezondheidsinstellingen te voorkomen, waardoor risicovrije zorg wordt gewaarborgd.

Individuen in de neonatale ontwikkelingsfase zijn kwetsbaarder voor letsel tijdens hun ziekenhuisverblijf, dus specifieke veiligheidsmaatregelen zijn nodig om risico's tijdens hun zorg te voorkomen. Dienovereenkomstig zijn richtlijnen voorgesteld voor deze leeftijdsgroep, gebaseerd op de zes Internationale Patiëntveiligheidsdoelen vastgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Om de mogelijkheid van ongewenste gebeurtenissen tijdens de zorg voor studieproefpersonen te minimaliseren, zorgen onderzoekers en medewerkers voor het volgende:

1. Correct identificeren van proefpersonen voor randomisatie en gedurende de studie door het verstrekken van volledige naam, burgerservicenummer, geboortedatum en studiedeelnemer folionummer.
2. Verbeterde effectieve communicatie door verificatie van de indicatie van de groep waartoe het behoort (controle vs. interventie) door twee personen verbaal en schriftelijk, dat wil zeggen door de verantwoordelijke onderzoeker en de toegewezen arts.
3. Verbetering van de veiligheid van hoog-risico medicatie: Hoewel hydrocortison niet als zodanig wordt beschouwd als een hoog-risico medicatie, moet het correct worden toegediend, waarbij wordt gegarandeerd dat het voorschrift 1 milligram per kilogram lichaamsgewicht van de proefpersoon elke 8 uur is, zoals aangegeven door het verpleegkundig personeel. Zowel de hoofdonderzoeker als de behandelend arts moeten verifiëren dat het voorschrift correct is geschreven en begrijpelijk is voor het verpleegkundig personeel.
4. Zorgen dat operaties worden uitgevoerd op de juiste locatie, met de juiste procedure en met de juiste patiënt: routine NICU-activiteiten.
5. Vermindering van zorggerelateerde infecties: Continue monitoring voor de aanwezigheid van opportunistische sepsis, vooral Candida sp., moet worden uitgevoerd. Als het aanwezig is in meer dan 20%, moet de studie worden gestopt.
6. Vermindering van het risico op patiëntletsel door vallen: Routine NICU-activiteiten.

Bovendien worden de volgende punten overwogen om de veiligheid van pasgeborenen in deze klinische studie te waarborgen:

• Allereerst moet de patiënt aan een reeks voorwaarden voldoen, de zogenaamde inclusiecriteria en exclusiecriteria.
• Geïnformeerde toestemming: Ouders moeten toestemming geven voor deelname van de proefpersoon aan de studie na uitleg over de studie en het lezen van het geïnformeerde toestemmingsformulier, gesprekken met hun behandelend arts en de hoofdonderzoeker, en het stellen van vragen. Zodra de proefpersoon is geselecteerd, moeten ouders of voogden op de hoogte zijn van en geïnformeerd worden over de kenmerken van de studie. De informatie wordt schriftelijk verstrekt en is geschreven in duidelijke en begrijpelijke termen. Bovendien heeft het gezin de mogelijkheid om mondelinge informatie te ontvangen over informatie die ze niet begrijpen of waarop ze verduidelijking nodig hebben. Na ontvangst van de informatie wordt hen een bedenktijd aangeboden door de verantwoordelijken voor de studie om te beslissen of ze willen deelnemen en hun vrije, vrijwillige en geïnformeerde toestemming te geven door het ondertekenen van het betreffende document. In elk geval accepteert de onderzoeker de uitdrukkelijke wens van de ouders of voogden om te weigeren deel te nemen aan de studie of zich op elk moment terug te trekken.
• Het juridisch kader stelt de wettelijke procedures en controlesystemen vast van begin tot eind van de klinische studie. Met name NOM-012-SSA3-2012, dat de criteria vaststelt voor de uitvoering van gezondheidsonderzoeksprojecten bij menselijke proefpersonen. Het bevat, als belangrijke waarborgen, de bescherming van de rechten van minderjarigen en de noodzaak van deskundigen met opleiding of ervaring in de omgang met minderjarigen om deel te nemen aan de evaluatie van klinische studies.
• De klinische studie werd gestart nadat een gunstig advies was verkregen van de HGO 4 Onderzoeksethiekcommissie.
• Gegevens- en Veiligheidsmonitoringscommissie (Tussentijdse Analyse): Deze commissie bestaat gezamenlijk uit twee deskundige onderzoeksmedewerkers buiten de eenheid die informatie ontvangen van de studieproefpersonen om een voorlopige statistische analyse uit te voeren. Deze onderzoeksmedewerkers zijn geblindeerd voor patiëntrandomisatie. Zij beoordelen de studieresultaten en kunnen de studie stoppen als de experimentele behandeling schade toebrengt aan deelnemers, dat wil zeggen als patiënten in de interventiegroep een hogere incidentie van darmperforatie hebben dan beschreven in de literatuur (>1,1% bij pasgeborenen met een gewicht van meer dan 1.000 g tot 1.500 g en >7,4% bij pasgeborenen met een gewicht van minder dan 1.000 g) of een hogere incidentie van Candida sp. infectie (>20%). Als een hogere incidentie van deze ernstige ongewenste gebeurtenissen wordt waargenomen in de interventiegroep vergeleken met de controlegroep (statistisch en klinisch significant), zal de studie worden gestopt.
• Na voltooiing van de studie komen de onderzoekers overeen om de verkregen resultaten te publiceren in wetenschappelijke tijdschriften, of ze nu gunstig of ongunstig zijn voor de werkhypothese. De anonimiteit van de deelnemende patiënten wordt altijd gehandhaafd.
• De klinische studie is ontworpen om het risico voor deelnemers te minimaliseren, gebaseerd op een uitgebreide en grondige review van de literatuur over het onderwerp. Er wordt aangenomen dat de studieproefpersonen geen extra risico lopen door deelname aan de studie; integendeel, ze hebben meer kans om hun overleving te verbeteren en het risico op het ontwikkelen van comorbiditeiten geassocieerd met shock te verminderen.
• In deze studie werd besloten geen placebo te gebruiken zodat proefpersonen niet worden beroofd van een behandeling die nodig is voor hun gezondheid. Bovendien heeft de behandelend arts de mogelijkheid om de toediening van hydrocortison te stoppen als hij/zij dit onveilig acht voor hun patiënt.
• Hydrocortison dosering: De dosis hydrocortison die wordt gebruikt is equivalent aan de cortisol die door mensen wordt geproduceerd tijdens periodes van stress, en de dosis waarmee een lagere incidentie van bijwerkingen is waargenomen in andere klinische studies. De gebruiksduur hangt af van het klinische beloop van de proefpersoon; dat wil zeggen, als de shock van de proefpersoon binnen 72 uur verdwijnt en geen aminergische ondersteuning meer nodig is, kan het gebruik van hydrocortison worden gestaakt, waardoor proefpersonen deze behandeling gedurende drie tot vijf dagen kunnen ontvangen. Deze behandeling mag niet langer dan vijf dagen worden gebruikt, zoals beschreven in de literatuur.

DATA-ANALYSE:

Alle gerandomiseerde proefpersonen worden opgenomen in een intention-to-treat analyse. De volgende data-analyse wordt uitgevoerd:

Beschrijvende statistiek: Kwalitatieve variabelen worden uitgedrukt als frequenties en percentages; voor kwantitatieve variabelen wordt een test uitgevoerd om de parametrische verdeling van de gegevens te bepalen. Gebaseerd op het distributietype, worden deze variabelen uitgedrukt in maten van centrale tendens (gemiddelde, mediaan) en spreiding (standaarddeviatie, minimum-maximum interval, of interkwartielbereiken).

Als er verschillen worden gevonden tussen behandelingsgroepen, wordt een niet-gecorrigeerde analyse en een andere gecorrigeerd voor de variabele die de groepen onevenwichtig maakte uitgevoerd.

Inferentiële statistiek: Door vergelijkingsgroepen te creëren tussen proefpersonen met en zonder vroege toediening van Hydrocortison, wordt de volgende analyse uitgevoerd:

1. Bivariaat: Voor kwalitatieve variabelen wordt de chi-kwadraat of Fisher exact test gebruikt; voor kwantitatieve variabelen wordt de Mann-Whitney T of U test gebruikt. Een p-waarde <0,5 wordt als statistisch significant beschouwd.
2. Uitkomsten of ongewenste gebeurtenissen worden geanalyseerd met variantie-analyse of covariantie-analyse voor continue uitkomsten en logistische regressie-analyse of Fisher's exact test voor binaire uitkomsten.
3. Het risicoverschil (RRR) tussen de twee groepen ten opzichte van de controle en de absolute risicoreductie (RAR) worden berekend.
4. Kaplan-Meier-curves worden uitgevoerd om het optreden van gebeurtenissen te analyseren en het effect van interventies op deze gebeurtenissen wordt geëvalueerd met behulp van het Cox proportional hazard model (post-hoc analyse).

ETHISCHE ASPECTEN:

1. De onderzoeker garandeert dat deze studie voldoet aan de wetgeving en voorschriften van Mexico's Algemene Gezondheidswet inzake Gezondheidsonderzoek, die grotere bescherming biedt aan de proefpersonen van de studie.
2. In overeenstemming met Artikel 17 van het Reglement van de Algemene Gezondheidswet inzake Gezondheidsonderzoek, wordt dit project beschouwd als "onderzoek met meer dan minimaal risico", aangezien een klinische interventie wordt uitgevoerd waarbij Hydrocortison wordt toegediend in fysiologische doses samen met vasoactieve aminen aan pasgeborenen met een zeer laag geboortegewicht gediagnosticeerd met Shock.

3. De procedures van deze studie houden zich aan de ethische normen, het Reglement van de Algemene Gezondheidswet inzake Onderzoek en worden uitgevoerd in volledige overeenstemming met de volgende principes van de "Verklaring van Helsinki" (en zijn amendementen in Tokio, Venetië, Hong Kong en Zuid-Afrika) waarbij de onderzoeker garandeert dat:

   1. Er een grondige zoektocht naar de wetenschappelijke literatuur over het te behandelen onderwerp werd uitgevoerd, en de zoektocht naar nieuwe informatie gedurende de studie voortduurt.
   2. Alle studieproefpersonen standaardbehandeling voor septische shock ontvangen zoals vastgesteld in internationaal goedgekeurde klinische praktijkrichtlijnen.
   3. Dit protocol werd beoordeeld en goedgekeurd door de Onderzoeksethiekcommissie en de Lokale Gezondheidsonderzoekscommissie van de UMAE HGO 4 "Luis Castelazo Ayala" van het Mexicaanse Instituut voor Sociale Zekerheid. Het protocol heeft het volgende registratienummer: R-2024-3606-155.
   4. Dit protocol wordt uitgevoerd door wetenschappelijk gekwalificeerde personen onder toezicht van een team van klinisch competente artsen gecertificeerd in hun specialisme.
   5. Dit protocol handhaaft de vertrouwelijkheid van individuen.
   6. Deze studie vereist een schriftelijke geïnformeerde toestemmingsbrief. Geïnformeerde toestemming wordt verkregen door de behandelend arts van de proefpersoon, die geen deel uitmaakt van de onderzoeksmedewerkers en die er speciaal op let dat wettelijke vertegenwoordigers niet onder druk worden gezet om deel te nemen aan de studie. Mochten ouders verdere vragen hebben en verdere uitleg nodig hebben over de procedures, risico's en voordelen, dan wordt verdere uitleg verstrekt door de onderzoeker of een onderzoeksmedewerker.
4. De principes vervat in de Neurenberg Code en het Belmont Report worden volledig gerespecteerd.
5. De procedure voor het uitnodigen van deelnemers en het verkrijgen van geïnformeerde toestemming is als volgt: zodra de geboorte van een te vroeg geboren baby met een gewicht <1.500 g wordt geregistreerd, worden de wettelijke vertegenwoordiger(s) geïnformeerd over de mogelijkheid van het vertonen van tekenen van shock en de noodzaak van behandeling met aminen. Zij worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoeksproject waarbij ze worden gerandomiseerd om standaardbehandeling of standaardbehandeling plus vroege hydrocortison in fysiologische doses gedurende drie tot vijf dagen te ontvangen.
6. De procedure voor het waarborgen van de vertrouwelijkheid van persoonlijke gegevens en verkregen informatie is als volgt: elke pasgeborene krijgt een folio toegewezen bestaande uit de eerste letter van de moedersnaam en een opeenvolgend nummer, terwijl de naam en affiliatie van de pasgeborene in bewaring en met wachtwoordbeveiliging op de computerapparatuur van de verantwoordelijke onderzoeker blijven.
7. De richtlijnen van Goede Klinische Praktijken worden gevolgd als standaard voor het ontwikkelen van dit onderzoeksproject. De hoofdonderzoeker is verantwoordelijk voor het monitoren van de naleving van deze richtlijnen, respect voor lokale wetten, en naleving van het protocol. Er is een team georganiseerd om te helpen voldoen aan verwachtingen met betrekking tot het aantal gerekruteerde proefpersonen, de tijdschema voor rekrutering, en de kwaliteit van de gegenereerde gegevens.
8. Ten slotte, zoals eerder vermeld in de sectie "Biologische Veiligheidsmaatregelen", is er een veiligheidscommissie gevormd met twee onderzoeksmedewerkers (geblindeerd voor proefpersoonrandomisatie) die een tussentijdse analyse uitvoert om te beoordelen of er een hogere incidentie is van darmperforatie of Candida sp. infectie dan beschreven in de literatuur in deze leeftijdsgroep bij proefpersonen aan wie hydrocortison vroegtijdig wordt toegediend, wat leidt tot stopzetting van deze studie.