Раннее применение гидрокортизона против стандартного лечения при шоке у крайне недоношенных новорожденных - открытое рандомизированное контролируемое исследование

СТРАТЕГИЯ РАБОТЫ:

ФАЗА I:

1. Изначально основные исследователи провели информационную кампанию, направленную на неонатологов в отделении интенсивной терапии новорожденных, чтобы унифицировать критерии диагностики шока, предоставить информацию о текущих разработках в лечении недоношенных новорожденных и ознакомить с характеристиками исследовательского проекта.

   1. Был разработан алгоритм шока в соответствии с последними рекомендациями, основанными на доказательствах, чтобы унифицировать критерии диагностики шока у недоношенных детей и его лечения в соответствии с патофизиологией.
   2. Алгоритм доступен на компьютерах каждого из врачей в ОРИТН.
   3. Алгоритм был распространен среди всех врачей посредством нескольких бесед во время их смены.
   4. Этот алгоритм также был напечатан на плакатах размером 1,5 x 2 метра, которые были размещены в кабинетах врачей ОРИТН для быстрого доступа.
   5. Все врачи были приглашены к сотрудничеству в исследовательском проекте.

2. С другой стороны, была проведена информационная кампания, направленная на медперсонал ОРИТН, с целью обновления их знаний о правильном измерении артериального давления у недоношенных новорожденных и унификации критериев.

   1. Были изготовлены плакаты с обновленной информацией об измерении артериального давления.
   2. Эти плакаты были напечатаны на листах размером 1,2 x 70 см. Плакаты были размещены в стратегических местах в ОРИТН, чтобы информация была легко доступна персоналу.
   3. Была проведена информационная беседа с медперсоналом обоих отделений и всех трех смен о исследовательском проекте и важности их участия в раннем выявлении симптомов шока.

ФАЗА II:

1. Исследователи идентифицируют субъектов с очень низкой массой тела при рождении (<1500 г), которые поступают в ОРИТН.
2. После поступления субъектов исследователи объясняют их родителям, что они могут участвовать в этом клиническом испытании, если у их детей произойдет клиническое ухудшение в течение первых 14 дней госпитализации. Им дается подробное объяснение шока, стандартного лечения, использования гидрокортизона, его преимуществ и потенциальных рисков. Если родители соглашаются на участие их детей в испытании, лечащий врач дает им прочитать и подписать форму информированного согласия.

3. За субъектами с информированным согласием родителей ведется наблюдение в течение первых 14 дней внеутробной жизни, чтобы включить в исследование тех, у кого диагностирован шок:

   1. Диагноз шока ставится лечащим врачом, подтверждая клинические данные с медперсоналом.
   2. Как врач, так и медперсонал записывают найденные клинические данные в своих соответствующих записях.

4. Когда лечащий врач решает начать аминергическую поддержку, он должен взять форму рандомизации, которая находится в коробке в пределах досягаемости в кабинете врача:

   1. Блочная рандомизация проводится ассоциированным исследователем, ослепленным относительно идентичности субъектов, блоками по 5 с использованием таблицы генератора случайных чисел на основе Stata 13. Цель этой рандомизированной выборки - оценить эффекты лечения и блоков и проверить гипотезу о том, что все уровни основного фактора производят одинаковый эффект, в отличие от альтернативы, что по крайней мере два значительно отличаются. Эти рандомизированные блоки помещаются в коробку с соответствующим лечением, чтобы лечащие врачи могли взять бумагу с соответствующим назначением.
   2. Все неонатологи были проинформированы о текущем исследовании и наличии коробки "рандомизации" с бумагами внутри. В коробку были помещены два типа бумаг, в зависимости от соответствующей рандомизации. На бумагах могут быть две легенды: одна состоит из "Стандартизированное лечение (стандартное лечение согласно критериям лечащего врача)" и другая "Стандартизированное лечение плюс гидрокортизон (1 мг/кг/день каждые 8 часов)".
   3. Лечащий врач установит в медицинской записи и проинформирует медперсонал о типе лечения, которое будет получать субъект, будь то обычное лечение или обычное лечение плюс ранний гидрокортизон. Медперсонал проинструктирован, что если субъект рандомизирован во вторую группу, они должны начать введение и приготовление как вазоактивных аминов, так и гидрокортизона как можно скорее.

5. В начале лечения в обеих группах кардиолог проведет первоначальную эхокардиографическую оценку с использованием устройства Vivid 4 с секторным датчиком 6 МГц. Оценка представляет собой протокол, используемый для исключения врожденных сердечных мальформаций и оценки как сердечной функции, так и гемодинамических характеристик. Оценка включает следующее:

   1. Окна: Места, где размещается датчик для получения конкретных измерений. К ним относятся короткая и длинная оси подреберья, короткая и длинная оси парастернальной области, апикальное окно и надгрудинное окно.
   2. Измерения: Все клапаны, легочные ветви, дуга аорты и все четыре камеры.
   3. Должны быть определены легочный и системный венозный возврат, а также присутствующие шунты и функция желудочков (систолическая и диастолическая).
   4. Если обнаружен открытый артериальный проток, будет оценено следующее:

   i. Характеристики протока: диаметр протока, короткое замыкание и поток через проток.

   ii. Диастолический поток средней мозговой артерии (СМА): датчик размещается в плоскости, поперечной к венечному шву, СМА идентифицируется с помощью цветового допплера, и наблюдается паттерн систолического и диастолического потока в М-режиме, чтобы определить, есть ли диастолическое обкрадывание, то есть отсутствует или обратный диастолический поток (см. Рисунок 3.).

   iii. Диастолический поток в чревном стволе и верхней брыжеечной артерии: путем размещения зонда в подреберном окне, цветовой допплер используется для локализации артерий, а затем получается поток в М-режиме для оценки потока во время систолы и диастолы. Это идентифицирует любые нарушения потока во время диастолы (см. Рисунок 4).

6. После начала введения вазоактивных агентов будет проводиться тщательный мониторинг жизненных показателей и клинического прогресса каждого пациента с использованием листов медсестер и медицинских записей (электронные и физические записи):

   A) Жизненные показатели, записанные медсестрой, будут теми, которые взяты с электронного монитора. В частности, артериальное давление будет измеряться неинвазивно, с использованием системы Mindray-Bene View T5, а также манжет соответствующей ширины.

   B) Используемая аминергическая поддержка, время использования и доза. C) Сопутствующие коморбидности, которые диагностируются. D) Тип дополнительной кислородной поддержки (вспомогательная искусственная вентиляция легких, CPAP или кислород свободным потоком) и ее продолжительность.

7. За субъектами будет вестись наблюдение в течение семи дней после начала лечения.
8. Переменные интереса будут собраны на листе сбора.
9. Будет сгенерирована база данных с собранной информацией, которая будет проанализирована с использованием Stata версии 13.

МЕРЫ БИОБЕЗОПАСНОСТИ:

Безопасность пациентов является приоритетом для систем здравоохранения во всем мире. Через Глобальное партнерство по безопасности пациентов Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) установила цель предотвращения неблагоприятных событий во время ухода в медицинских учреждениях, таким образом обеспечивая уход без риска.

Лица на неонатальной стадии развития более уязвимы к травмам во время их пребывания в больнице, поэтому необходимы конкретные меры безопасности для предотвращения рисков во время их ухода. Соответственно, были предложены руководящие принципы для этой возрастной группы, основанные на шести Международных целях безопасности пациентов, установленных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Чтобы минимизировать возможность возникновения неблагоприятных событий во время ухода за субъектами исследования, исследователи и сотрудники обеспечивают следующее:

1. Правильно идентифицировать субъектов до рандомизации и на протяжении всего испытания, предоставляя полное имя, номер социального страхования, дату рождения и номер фолио участника исследования.
2. Улучшение эффективной коммуникации через проверку указания группы, к которой он принадлежит (контроль vs. вмешательство) двумя людьми устно и письменно, то есть ответственным исследователем и назначенным врачом.
3. Улучшение безопасности лекарств высокого риска: Хотя гидрокортизон не считается лекарством высокого риска как таковым, он должен вводиться правильно, обеспечивая, чтобы назначение составляло 1 миллиграмм на килограмм веса субъекта каждые 8 часов, как указано медперсоналом. Как основной исследователь, так и лечащий врач должны проверять, что назначение правильно написано и понятно медперсоналу.
4. Обеспечение проведения операций в правильном месте, с правильной процедурой и с правильным пациентом: рутинные мероприятия ОРИТН.
5. Снижение инфекций, приобретенных в учреждениях здравоохранения: Должен проводиться непрерывный мониторинг наличия оппортунистического сепсиса, особенно Candida sp. Если он присутствует более чем в 20%, испытание должно быть остановлено.
6. Снижение риска травм пациентов от падений: Рутинные мероприятия ОРИТН.

Кроме того, следующие пункты будут учитываться для обеспечения безопасности новорожденных в этом клиническом испытании:

• Прежде всего, пациент должен соответствовать ряду условий, так называемых критериев включения и исключения.
• Информированное согласие: Родители должны дать свое разрешение на участие субъекта в исследовании после получения объяснения о исследовании и чтения формы информированного согласия, разговора с их лечащим врачом и основным исследователем, и задавания вопросов. После того как субъект был выбран, родители или опекуны должны быть осведомлены и проинформированы о характеристиках исследования. Информация предоставляется в письменной форме и написана ясными и понятными терминами. Кроме того, у семьи есть возможность получить устную информацию о любой информации, которую они не понимают или требуют разъяснения. После получения информации им предлагается период размышления ответственными за исследование, чтобы решить, участвовать ли и дать свое свободное, добровольное и информированное согласие, подписав соответствующий документ. В любом случае, исследователь принимает явное желание родителей или опекунов отказаться от участия в испытании или выйти в любое время.
• Правовая основа устанавливает правовые процедуры и системы контроля от начала до конца клинического испытания. Особо следует отметить NOM-012-SSA3-2012, который устанавливает критерии выполнения проектов медицинских исследований на людях. Он включает, как ключевые гарантии, защиту прав несовершеннолетних и необходимость участия экспертов с подготовкой или опытом работы с несовершеннолетними в оценке клинических испытаний.
• Клиническое испытание было начато до получения благоприятного заключения от Комитета по этике исследований HGO 4.
• Комитет по мониторингу данных и безопасности (Промежуточный анализ): Этот комитет совместно состоит из двух экспертов-ассоциированных исследователей, находящихся вне отделения и получающих информацию от субъектов исследования для проведения предварительного статистического анализа. Эти ассоциированные исследователи ослеплены относительно рандомизации пациентов. Они проверяют результаты исследования и могут остановить испытание, если экспериментальное лечение причиняет вред участникам, то есть если пациенты в группе вмешательства имеют более высокую частоту кишечной перфорации, чем описано в литературе (>1,1% у новорожденных весом более 1000 г до 1500 г и >7,4% у новорожденных весом менее 1000 г) или более высокую частоту инфекции Candida sp (>20%). Если наблюдается более высокая частота этих серьезных неблагоприятных событий в группе вмешательства по сравнению с контрольной группой (статистически и клинически значимо), исследование будет остановлено.
• По завершении исследования исследователи соглашаются опубликовать полученные результаты в научных журналах, будь они благоприятными или неблагоприятными для рабочей гипотезы. Анонимность участвующих пациентов всегда будет сохраняться.
• Клиническое испытание было разработано для минимизации риска для участников, основано на обширном и исчерпывающем обзоре литературы по теме. Считается, что субъекты исследования не подвергаются какому-либо дополнительному риску, участвуя в испытании; наоборот, у них больше шансов улучшить свою выживаемость и снизить риск развития коморбидностей, связанных с шоком.
• В этом исследовании было решено не использовать плацебо, чтобы субъекты не лишались лечения, необходимого для их здоровья. Кроме того, лечащий врач будет иметь возможность остановить введение гидрокортизона, если он сочтет это небезопасным для своего пациента.
• Доза гидрокортизона: Доза гидрокортизона, используемая в исследовании, эквивалентна кортизолу, производимому людьми в периоды стресса, и дозе, с которой наблюдалась более низкая частота побочных эффектов в других клинических испытаниях. Продолжительность использования зависит от клинического течения субъекта; то есть, если шок субъекта разрешается в течение 72 часов и больше не требуется аминергическая поддержка, использование гидрокортизона может быть прекращено, позволяя субъектам получать это лечение от трех до пяти дней. Это лечение не должно использоваться более пяти дней, как описано в литературе.

АНАЛИЗ ДАННЫХ:

Все рандомизированные субъекты будут включены в анализ по намерению лечить. Будет выполнен следующий анализ данных:

Описательная статистика: Качественные переменные будут выражены как частоты и проценты; для количественных переменных будет выполнен тест для определения параметрического распределения данных. На основе типа распределения эти переменные будут выражены в мерах центральной тенденции (среднее, медиана) и дисперсии (стандартное отклонение, минимально-максимальный интервал или межквартильные диапазоны).

Если будут найдены различия между группами лечения, будет выполнен нескорректированный анализ и другой, скорректированный для переменной, которая разбалансировала группы.

Инференционная статистика: Путем создания групп сравнения между субъектами с и без раннего введения Гидрокортизона, будет выполнен следующий анализ:

1. Двумерный: Для качественных переменных будет использоваться тест хи-квадрат или точный тест Фишера; для количественных переменных будет использоваться T-тест Манна-Уитни или U-тест. P-значение <0,5 будет считаться статистически значимым.
2. Исходы или неблагоприятные события будут анализироваться с использованием дисперсионного анализа или ковариационного анализа для непрерывных исходов и логистического регрессионного анализа или точного теста Фишера для бинарных исходов.
3. Будет рассчитана разница рисков (RRR) между двумя группами относительно контроля и абсолютное снижение риска (RAR).
4. Будут выполнены кривые Каплана-Мейера для анализа возникновения событий, и эффект вмешательств на эти события будет оценен с использованием модели пропорциональных рисков Кокса (пост-хок анализ).

ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ:

1. Исследователь гарантирует, что это исследование соответствует законодательству и правилам Общего закона о здравоохранении Мексики о медицинских исследованиях, которые обеспечивают большую защиту субъектов исследования.
2. В соответствии со Статьей 17 Положений Общего закона о здравоохранении о медицинских исследованиях, этот проект считается "исследованием с риском выше минимального", поскольку проводится клиническое вмешательство, при котором Гидрокортизон вводится в физиологических дозах вместе с вазоактивными аминами новорожденным с очень низкой массой тела при рождении, у которых диагностирован Шок.

3. Процедуры этого исследования соответствуют этическим стандартам, Положениям Общего закона о здравоохранении об исследованиях и будут проводиться в полном соответствии со следующими принципами "Декларации Хельсинки" (и ее поправками в Токио, Венеции, Гонконге и Южной Африке), где исследователь гарантирует, что:

   1. Был проведен тщательный поиск научной литературы по теме, которая будет рассматриваться, и поиск новой информации продолжается на протяжении всего исследования.
   2. Все субъекты исследования получают стандартное лечение септического шока, как предусмотрено в международно одобренных клинических практических руководствах.
   3. Этот протокол был рассмотрен и одобрен Комитетом по этике исследований и Местным комитетом по медицинским исследованиям UMAE HGO 4 "Луис Кастеласо Аяла" Мексиканского института социального обеспечения. Протокол имеет следующий регистрационный номер: R-2024-3606-155.
   4. Этот протокол выполняется научно квалифицированными лицами под наблюдением команды клинически компетентных врачей, сертифицированных в своей специальности.
   5. Этот протокол будет сохранять конфиденциальность лиц.
   6. Это исследование требует письменного письма информированного согласия. Информированное согласие получается лечащим врачом субъекта, который не входит в состав ассоциированных исследователей и который особо заботится о том, чтобы законные опекуны не подвергались давлению для участия в исследовании. Если у родителей возникнут дополнительные вопросы и потребуется дальнейшее объяснение процедур, рисков и преимуществ, дальнейшее объяснение будет предоставлено исследователем или ассоциированным исследователем.
4. Принципы, содержащиеся в Нюрнбергском кодексе и Отчете Белмонт, полностью соблюдаются.
5. Процедура приглашения участников и получения информированного согласия следующая: как только регистрируется рождение недоношенного ребенка весом <1500 г, законный опекун(ы) информируется о возможности появления признаков шока и необходимости управления с аминами. Их приглашают участвовать в исследовательском проекте, где они рандомизируются для получения стандартного лечения или стандартного лечения плюс ранний гидрокортизон в физиологических дозах в течение трех-пяти дней.
6. Процедура обеспечения конфиденциальности личных данных и полученной информации следующая: каждому новорожденному присваивается фолио, состоящее из первой буквы материнской фамилии и последовательного номера, в то время как имя и принадлежность новорожденного останутся на хранении и защищены паролем на компьютерном оборудовании ответственного исследователя.
7. Руководящие принципы Надлежащей клинической практики соблюдаются как стандарт для разработки этого исследовательского проекта. Основной исследователь отвечает за мониторинг соблюдения этих руководящих принципов, уважения местных законов и соблюдения протокола. Была организована команда, чтобы помочь удовлетворить ожидания относительно количества набранных субъектов, временных рамок набора и качества генерируемых данных.
8. Наконец, как упоминалось ранее в разделе "Меры биобезопасности", был сформирован комитет безопасности с двумя ассоциированными исследователями (ослепленными относительно рандомизации субъектов), который проводит промежуточный анализ для оценки, есть ли более высокая частота кишечной перфорации или инфекции Candida sp., чем описано в литературе для этой возрастной группы у субъектов, которым вводится гидрокортизон рано, что приводит к прекращению этого исследования.