Wczesne podawanie hydrokortyzonu w porównaniu z leczeniem standardowym w leczeniu wstrząsu u skrajnie wcześniaków – otwarte randomizowane badanie kontrolowane

STRATEGIA PRACY:

FAZA I:

1. Początkowo główni badacze przeprowadzili kampanię informacyjną skierowaną do neonatologów na Oddziale Intensywnej Terapii Noworodka w celu ujednolicenia kryteriów rozpoznania wstrząsu, dostarczenia informacji o aktualnych osiągnięciach w leczeniu wcześniaków oraz upowszechnienia charakterystyki projektu badawczego.

   1. Opracowano algorytm wstrząsu zgodnie z najnowszymi zaleceniami opartymi na dowodach naukowych w celu ujednolicenia kryteriów rozpoznania wstrząsu u wcześniaków i jego leczenia zgodnie z patofizjologią.
   2. Algorytm jest dostępny na komputerach każdego z lekarzy na OITN.
   3. Algorytm został rozpowszechniony wśród wszystkich lekarzy poprzez kilka rozmów podczas ich dyżuru.
   4. Algorytm ten został również wydrukowany na plakatach o wymiarach 1,5 x 2 metry, które umieszczono w gabinetach lekarzy OITN w celu szybkiego dostępu.
   5. Wszyscy lekarze zostali zaproszeni do współpracy przy projekcie badawczym.

2. Z drugiej strony przeprowadzono kampanię informacyjną skierowaną do personelu pielęgniarskiego OITN w celu zaktualizowania ich wiedzy na temat prawidłowego pomiaru ciśnienia krwi u wcześniaków i ujednolicenia kryteriów.

   1. Wykonano plakaty z zaktualizowanymi informacjami na temat pomiaru ciśnienia krwi.
   2. Plakaty te wydrukowano na arkuszach o wymiarach 1,2 x 70 cm. Plakaty umieszczono w strategicznych miejscach na OITN, aby informacje były łatwo dostępne dla personelu.
   3. Przeprowadzono rozmowę informacyjną z personelem pielęgniarskim obu służb i wszystkich trzech zmian na temat projektu badawczego oraz znaczenia ich udziału we wczesnym wykrywaniu objawów wstrząsu.

FAZA II:

1. Badacze identyfikują osoby z bardzo niską masą urodzeniową (<1500 g), które trafiają na OITN.
2. Po przyjęciu osób badanych badacze wyjaśniają ich rodzicom, że mogą uczestniczyć w tym badaniu klinicznym, jeśli ich dzieci będą miały pogorszenie stanu klinicznego w ciągu pierwszych 14 dni hospitalizacji. Podaje się im szczegółowe wyjaśnienie na temat wstrząsu, standardowego leczenia, stosowania hydrokortyzonu, jego korzyści i potencjalnych zagrożeń. Jeśli rodzice wyrażą zgodę na udział ich dzieci w badaniu, lekarz prowadzący daje im do przeczytania i podpisania formularz świadomej zgody.

3. Osoby z wyrażoną przez rodziców świadomą zgodą są obserwowane przez pierwsze 14 dni życia pozamacicznego, aby włączyć do badania te, u których rozpoznano wstrząs:

   1. Rozpoznanie wstrząsu ustala lekarz prowadzący, potwierdzając dane kliniczne z personelem pielęgniarskim.
   2. Zarówno lekarz, jak i personel pielęgniarski odnotowują stwierdzone dane kliniczne w swoich odpowiednich notatkach.

4. Kiedy lekarz prowadzący decyduje się na rozpoczęcie wsparcia aminergicznego, powinien pobrać formularz randomizacji, który znajduje się w pudełku w zasięgu ręki w gabinecie lekarskim:

   1. Randomizacja blokowa jest przeprowadzana przez współpracownika badawczego zaślepionego co do tożsamości osób w blokach po 5 przy użyciu tabeli generatora liczb losowych opartej na Stata 13. Celem tego losowego pobierania próby jest oszacowanie efektów leczenia i bloków oraz przetestowanie hipotezy, że wszystkie poziomy głównego czynnika dają ten sam efekt, w porównaniu z alternatywą, że co najmniej dwa różnią się istotnie. Te zrandomizowane bloki są umieszczane w pudełku z odpowiednim leczeniem, aby lekarze prowadzący mogli pobrać kartkę z odpowiednim przydziałem.
   2. Wszyscy neonatolodzy zostali poinformowani o trwającym badaniu i obecności pudełka "randomizacji" z kartkami w środku. W pudełku umieszczono dwa rodzaje kartek, w zależności od odpowiedniej randomizacji. Kartki mogą mieć dwa napisy: jeden składający się z "Leczenie standaryzowane (standardowe leczenie według kryteriów lekarza prowadzącego)" i drugi "Leczenie standaryzowane plus hydrokortyzon (1 mg/kg/dzień co 8 godzin)".
   3. Lekarz prowadzący ustali w notatce lekarskiej i poinformuje personel pielęgniarski o rodzaju leczenia, jakie będzie otrzymywać osoba badana, czy leczenie zwykłe, czy leczenie zwykłe plus wczesny hydrokortyzon. Personel pielęgniarski został poinstruowany, że jeśli osoba badana zostanie zrandomizowana do drugiej grupy, powinni jak najszybciej rozpocząć podawanie i przygotowywanie zarówno amin katecholowych, jak i hydrokortyzonu.

5. Na początku leczenia w obu grupach kardiolog wykona wstępną ocenę echokardiograficzną za pomocą urządzenia Vivid 4 z przetwornikiem sektorowym 6 MHz. Ocena jest protokołem stosowanym w celu wykluczenia wrodzonych wad serca i oceny zarówno funkcji serca, jak i charakterystyk hemodynamicznych. Ocena obejmuje:

   1. Okna: Miejsca, w których umieszcza się przetwornik w celu uzyskania specyficznych pomiarów. Obejmują one krótką i długą oś podżebrową, krótką i długą oś przymostkową, okno koniuszkowe oraz okno nadmostkowe.
   2. Pomiary: Wszystkie zastawki, gałęzie płucne, łuk aorty i wszystkie cztery jamy.
   3. Należy zdefiniować powrót żylny płucny i systemowy, a także obecne przecieki i funkcję komór (skurczową i rozkurczową).
   4. Jeśli stwierdzi się przetrwały przewód tętniczy, ocenione zostanie:

   i. Charakterystyka przewodu: średnica przewodu, zwarcie i przepływ przez przewód.

   ii. Rozkurczowy przepływ w tętnicy środkowej mózgu (MCA): przetwornik umieszcza się w płaszczyźnie poprzecznej do szwu wieńcowego, MCA identyfikuje się za pomocą kolorowego Dopplera i obserwuje wzór przepływu skurczowego i rozkurczowego w trybie M, aby określić, czy występuje rozkurczowy steal, czyli czy występuje brak lub odwrotny przepływ rozkurczowy (patrz Rysunek 3.).

   iii. Rozkurczowy przepływ w pniu trzewnym i tętnicy krezkowej górnej: poprzez umieszczenie głowicy w oknie podżebrowym, za pomocą kolorowego Dopplera lokalizuje się tętnice, a następnie uzyskuje się przepływ w trybie M w celu oceny przepływu podczas skurczu i rozkurczu. Identyfikuje to wszelkie zaburzenia przepływu podczas rozkurczu (patrz Rysunek 4).

6. Po rozpoczęciu leczenia aminami katecholowymi będzie prowadzone ścisłe monitorowanie parametrów życiowych i postępu klinicznego każdego pacjenta przy użyciu kart pielęgniarskich i notatek lekarskich (rejestrów elektronicznych i fizycznych):

   A) Parametry życiowe rejestrowane przez pielęgniarkę będą tymi pobranymi z monitora elektronicznego. W szczególności ciśnienie krwi będzie mierzone nieinwazyjnie, przy użyciu systemu Mindray-Bene View T5, a także mankietów o odpowiedniej szerokości.

   B) Wsparcie aminergiczne zastosowane, czas stosowania i dawka. C) Współistniejące choroby, które są diagnozowane. D) Rodzaj wsparcia tlenem dodatkowym (wspomagana wentylacja mechaniczna, CPAP lub tlen swobodnym przepływem) i jego czas trwania.

7. Osoby badane będą obserwowane przez siedem dni od rozpoczęcia leczenia.
8. Zmienne interesujące będą zbierane na karcie zbierania danych.
9. Zostanie wygenerowana baza danych z zebranymi informacjami, która będzie analizowana przy użyciu Stata wersja 13.

ŚRODKI BEZPIECZEŃSTWA BIOLOGICZNEGO:

Bezpieczeństwo pacjenta jest priorytetem dla systemów opieki zdrowotnej na całym świecie. Poprzez Globalne Partnerstwo na rzecz Bezpieczeństwa Pacjentów Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) ustanowiła cel zapobiegania zdarzeniom niepożądanym podczas opieki w instytucjach zdrowotnych, zapewniając w ten sposób opiekę bez ryzyka.

Osoby w stadium rozwoju neonatalnego są bardziej podatne na urazy podczas pobytu w szpitalu, dlatego potrzebne są specyficzne środki bezpieczeństwa, aby zapobiegać zagrożeniom podczas ich opieki. W związku z tym zaproponowano wytyczne dla tej grupy wiekowej, oparte na sześciu Międzynarodowych Celach Bezpieczeństwa Pacjenta ustanowionych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Aby zminimalizować możliwość wystąpienia zdarzeń niepożądanych podczas opieki nad osobami badanymi, badacze i współpracownicy zapewniają:

1. Prawidłową identyfikację osób przed randomizacją i przez cały okres trwania badania poprzez podanie pełnego imienia i nazwiska, numeru ubezpieczenia społecznego, daty urodzenia i numeru folio uczestnika badania.
2. Poprawę skutecznej komunikacji poprzez weryfikację wskazania grupy, do której należy (kontrolna vs. interwencyjna) przez dwie osoby ustnie i na piśmie, czyli przez odpowiedzialnego badacza i przypisanego lekarza.
3. Poprawę bezpieczeństwa leków wysokiego ryzyka: Chociaż hydrokortyzon nie jest uważany za lek wysokiego ryzyka jako taki, musi być podawany prawidłowo, zapewniając, że recepta wynosi 1 miligram na kilogram masy ciała osoby badanej co 8 godzin, zgodnie z zaleceniami personelu pielęgniarskiego. Zarówno główny badacz, jak i lekarz prowadzący muszą zweryfikować, czy recepta jest poprawnie napisana i zrozumiała dla personelu pielęgniarskiego.
4. Zapewnienie, że operacje są wykonywane we właściwym miejscu, z właściwą procedurą i z właściwym pacjentem: rutynowe czynności na OITN.
5. Redukcja zakażeń związanych z opieką zdrowotną: Należy prowadzić ciągłe monitorowanie pod kątem obecności posocznicy oportunistycznej, zwłaszcza Candida sp. Jeśli występuje w więcej niż 20%, badanie powinno zostać przerwane.
6. Zmniejszenie ryzyka urazów pacjentów w wyniku upadków: Rutynowe czynności na OITN.

Ponadto, następujące punkty będą brane pod uwagę, aby zapewnić bezpieczeństwo noworodków w tym badaniu klinicznym:

• Przede wszystkim pacjent musi spełniać szereg warunków, tzw. kryteria włączenia i kryteria wykluczenia.
• Świadoma zgoda: Rodzice muszą wyrazić zgodę na udział osoby w badaniu po otrzymaniu wyjaśnienia na temat badania i przeczytaniu formularza świadomej zgody, rozmowie z lekarzem prowadzącym i głównym badaczem oraz zadaniu pytań. Po wybraniu osoby, rodzice lub opiekunowie prawni muszą być świadomi i poinformowani o charakterystykach badania. Informacje są dostarczane na piśmie i są napisane w jasnych i zrozumiałych terminach. Ponadto rodzina ma możliwość otrzymania ustnych informacji na temat wszelkich informacji, których nie rozumie lub wymaga wyjaśnienia. Po otrzymaniu informacji oferuje się im okres namysłu przez osoby odpowiedzialne za badanie, aby zdecydować, czy uczestniczyć i wyrazić swoją wolną, dobrowolną i świadomą zgodę poprzez podpisanie odpowiedniego dokumentu. W każdym przypadku badacz akceptuje wyraźne życzenie rodziców lub opiekunów prawnych, aby odmówić udziału w badaniu lub wycofać się w dowolnym momencie.
• Ramy prawne ustalają procedury prawne i systemy kontroli od początku do końca badania klinicznego. Szczególnie godna uwagi jest NOM-012-SSA3-2012, która ustala kryteria wykonania projektów badań zdrowotnych na ludziach. Włącza, jako kluczowe zabezpieczenia, ochronę praw małoletnich i potrzebę udziału ekspertów z przygotowaniem lub doświadczeniem w postępowaniu z małoletnimi w ocenie badań klinicznych.
• Badanie kliniczne zostało rozpoczęte po uzyskaniu pozytywnej opinii Komisji Etyki Badań Naukowych HGO 4.
• Komitet Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa (Analiza Pośrednia): Ten komitet jest wspólnie złożony z dwóch ekspertów współpracowników badawczych znajdujących się poza jednostką i którzy otrzymują informacje od osób badanych w celu przeprowadzenia wstępnej analizy statystycznej. Ci współpracownicy badawczy są zaślepieni co do randomizacji pacjentów. Przeglądają wyniki badania i mogą przerwać badanie, jeśli leczenie eksperymentalne powoduje szkodę dla uczestników, tj. jeśli pacjenci w grupie interwencyjnej mają wyższą częstość występowania perforacji jelit niż opisana w literaturze (>1,1% u noworodków ważących więcej niż 1000 g do 1500 g i >7,4% u noworodków ważących mniej niż 1000 g) lub wyższą częstość zakażenia Candida sp. (>20%). Jeśli zaobserwuje się wyższą częstość tych poważnych zdarzeń niepożądanych w grupie interwencyjnej w porównaniu z grupą kontrolną (istotną statystycznie i klinicznie), badanie zostanie przerwane.
• Po zakończeniu badania badacze zobowiązują się do opublikowania uzyskanych wyników w czasopismach naukowych, niezależnie od tego, czy są one korzystne czy niekorzystne dla hipotezy roboczej. Anonimowość uczestniczących pacjentów będzie zawsze zachowywana.
• Badanie kliniczne zostało zaprojektowane w celu minimalizacji ryzyka dla uczestników, w oparciu o obszerny i wyczerpujący przegląd literatury na ten temat. Uważa się, że osoby badane nie ponoszą żadnego dodatkowego ryzyka uczestnicząc w badaniu; wręcz przeciwnie, mają większe szanse na poprawę przeżycia i zmniejszenie ryzyka rozwoju chorób współistniejących związanych z wstrząsem.
• W tym badaniu postanowiono nie stosować placebo, aby nie pozbawiać osób leczenia niezbędnego dla ich zdrowia. Ponadto lekarz prowadzący będzie miał możliwość zaprzestania podawania hydrokortyzonu, jeśli uzna to za niebezpieczne dla swojego pacjenta.
• Dawka hydrokortyzonu: Dawka hydrokortyzonu stosowana jest równoważna kortyzolowi produkowanemu przez ludzi w okresach stresu i jest dawką, przy której zaobserwowano niższą częstość działań niepożądanych w innych badaniach klinicznych. Czas stosowania zależy od przebiegu klinicznego osoby badanej; to znaczy, jeśli wstrząs osoby badanej ustąpi w ciągu 72 godzin i nie wymaga już wsparcia aminergicznego, stosowanie hydrokortyzonu można przerwać, pozwalając osobom na otrzymanie tego leczenia przez trzy do pięciu dni. Leczenie to nie powinno być stosowane dłużej niż pięć dni, jak opisano w literaturze.

ANALIZA DANYCH:

Wszystkie zrandomizowane osoby zostaną uwzględnione w analizie w grupach zrandomizowanych. Przeprowadzona zostanie następująca analiza danych:

Statystyka opisowa: Zmienne jakościowe będą wyrażane jako częstości i procenty; dla zmiennych ilościowych zostanie przeprowadzony test w celu określenia parametrycznego rozkładu danych. W oparciu o typ rozkładu, zmienne te będą wyrażane w miarach tendencji centralnej (średnia, mediana) i dyspersji (odchylenie standardowe, przedział minimalny-maksymalny lub zakresy międzykwartylowe).

Jeśli zostaną znalezione różnice między grupami leczenia, zostanie przeprowadzona analiza nieskorygowana i kolejna skorygowana o zmienną, która zaburzyła równowagę grup.

Statystyka inferencyjna: Tworząc grupy porównawcze między osobami z wczesnym podaniem hydrokortyzonu i bez, zostanie przeprowadzona następująca analiza:

1. Dwuwymiarowa: Dla zmiennych jakościowych zostanie użyty test chi-kwadrat lub dokładny Fishera; dla zmiennych ilościowych zostanie użyty test T lub U Manna-Whitneya. Wartość p <0,05 będzie uważana za statystycznie istotną.
2. Wyniki lub zdarzenia niepożądane będą analizowane przy użyciu analizy wariancji lub kowariancji dla wyników ciągłych i analizy regresji logistycznej lub dokładnego testu Fishera dla wyników binarnych.
3. Zostanie obliczona różnica ryzyka (RRR) między dwiema grupami w odniesieniu do kontroli i bezwzględna redukcja ryzyka (RAR).
4. Zostaną wykonane krzywe Kaplana-Meiera w celu analizy występowania zdarzeń i efekt interwencji na te zdarzenia będzie oceniany przy użyciu modelu hazardu proporcjonalnego Coxa (analiza post-hoc).

ASPEKTY ETYCZNE:

1. Badacz gwarantuje, że to badanie jest zgodne z ustawodawstwem i regulacjami meksykańskiej Ustawy Ogólnej o Zdrowiu dotyczącymi Badań Zdrowotnych, co zapewnia większą ochronę osobom badanym.
2. Zgodnie z Artykułem 17 Regulaminu Ustawy Ogólnej o Zdrowiu dotyczącego Badań Zdrowotnych, ten projekt jest uważany za "badanie z większym niż minimalne ryzyko", ponieważ przeprowadza się interwencję kliniczną, w której podaje się hydrokortyzon w dawkach fizjologicznych wraz z aminami katecholowymi noworodkom z bardzo niską masą urodzeniową z rozpoznanym wstrząsem.

3. Procedury tego badania przestrzegają standardów etycznych, Regulaminu Ustawy Ogólnej o Zdrowiu dotyczącego Badań i będą przeprowadzane w pełnej zgodności z następującymi zasadami "Deklaracji Helsińskiej" (i jej poprawek w Tokio, Wenecji, Hongkongu i Południowej Afryce), gdzie badacz gwarantuje, że:

   1. Przeprowadzono gruntowne przeszukanie literatury naukowej na poruszany temat i poszukiwanie nowych informacji trwa przez cały okres trwania badania.
   2. Wszystkie osoby badane otrzymują standardowe leczenie wstrząsu septycznego, zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej popartymi międzynarodowo.
   3. Ten protokół został przejrzany i zatwierdzony przez Komisję Etyki Badań Naukowych i Lokalny Komitet Badań Zdrowotnych UMAE HGO 4 "Luis Castelazo Ayala" Meksykańskiego Instytutu Ubezpieczeń Społecznych. Protokół ma następujący numer rejestracyjny: R-2024-3606-155.
   4. Ten protokół jest realizowany przez osoby kwalifikowane naukowo pod nadzorem zespołu kompetentnych klinicznie lekarzy certyfikowanych w swojej specjalności.
   5. Ten protokół zachowa poufność osób.
   6. To badanie wymaga pisemnego listu świadomej zgody. Świadoma zgoda jest uzyskiwana przez lekarza prowadzącego osoby, który nie jest częścią współpracowników badawczych i który szczególnie dba o to, aby opiekunowie prawni nie byli naciskani do uczestnictwa w badaniu. Jeśli rodzice mają dalsze pytania i wymagają dalszego wyjaśnienia procedur, zagrożeń i korzyści, dalsze wyjaśnienia zostaną dostarczone przez badacza lub współpracownika badawczego.
4. Zasady zawarte w Kodeksie Norymberskim i Raporcie Belmont są w pełni przestrzegane.
5. Procedura zapraszania uczestników i uzyskiwania świadomej zgody jest następująca: po zarejestrowaniu urodzenia wcześniaka ważącego <1500 g, opiekunowie prawni będą informowani o możliwości wystąpienia oznak wstrząsu i konieczności leczenia aminami. Są zapraszani do uczestnictwa w projekcie badawczym, gdzie są randomizowani do otrzymania standardowego leczenia lub standardowego leczenia plus wczesny hydrokortyzon w dawkach fizjologicznych przez trzy do pięciu dni.
6. Procedura zapewnienia poufności danych osobowych i uzyskanych informacji jest następująca: każdemu noworodkowi przypisuje się folio składające się z pierwszej litery nazwiska matki i liczby kolejnej, podczas gdy imię i nazwisko noworodka oraz przynależność pozostaną w depozycie i chronione hasłem na sprzęcie komputerowym odpowiedzialnego badacza.
7. Wytyczne Dobrej Praktyki Klinicznej są przestrzegane jako standard opracowywania tego projektu badawczego. Główny badacz jest odpowiedzialny za monitorowanie przestrzegania tych wytycznych, poszanowanie lokalnych praw i przestrzeganie protokołu. Zorganizowano zespół, aby pomóc w spełnieniu oczekiwań dotyczących liczby zrekrutowanych osób, ram czasowych rekrutacji i jakości generowanych danych.
8. Wreszcie, jak wcześniej wspomniano w sekcji "Środki bezpieczeństwa biologicznego", utworzono komitet bezpieczeństwa z dwoma współpracownikami badawczymi (zaślepionymi co do randomizacji osób), który przeprowadza analizę pośrednią w celu oceny, czy występuje wyższa częstość perforacji jelit lub zakażenia Candida sp. niż opisana w literaturze w tej grupie wiekowej u osób, którym podaje się wczesny hydrokortyzon, co prowadzi do przerwania tego badania.