Korai Hidrokortizon versus Szabályos Kezelés Sokkos Állapotban Lévő Extrém Koraszülötteknél - Nyílt Randomizált Kontrollált Vizsgálat

MUNKAMÓDSZER:

I. FÁZIS:

1. Kezdetben a fő vizsgálók információkampányt folytattak a Neonatális Intenzív Terápiás Osztály neonatológusai számára, hogy egységesítsék a sok diagnózisának kritériumait, tájékoztassák a koraszülöttek kezelésének aktuális fejleményeiről, és népszerűsítsék a kutatási projekt jellemzőit.

   1. Sokk algoritmust dolgoztak ki a legújabb bizonyítékokon alapuló ajánlások szerint, hogy egységesítsék a koraszülöttek sokk diagnózisának és annak patofiziológia szerinti kezelésének kritériumait.
   2. Az algoritmus elérhető a Neonatális Intenzív Terápiás Osztály minden orvosa számítógépén.
   3. Az algoritmust minden orvos számára több előadás keretében terjesztették műszakjuk alatt.
   4. Ez az algoritmus 1,5 x 2 méteres posztereken is nyomtatva volt, amelyeket a Neonatális Intenzív Terápiás Osztály orvosi irodáiban helyeztek el a gyors hozzáférés érdekében.
   5. Minden orvost meghívtak a kutatási projektben való együttműködésre.

2. Másrészt információkampányt folytattak a Neonatális Intenzív Terápiás Osztály ápolói személyzetével szemben, azzal a céllal, hogy frissítsék tudásukat a koraszülöttek vérnyomásának helyes méréséről és egységesítsék a kritériumokat.

   1. Poszterek készültek a vérnyomásmérésről szóló frissített információkkal.
   2. Ezeket a posztereket 1,2 x 70 cm-es lapokra nyomtatták. A posztereket stratégiai helyeken helyezték el a Neonatális Intenzív Terápiás Osztályon belül, hogy az információ könnyen hozzáférhető legyen a személyzet számára.
   3. Tájékoztató előadást tartottak mindkét szolgáltatás és mindhárom műszak ápolói személyzetének a kutatási projektről és a részvételük fontosságáról a sokk tüneteinek korai felismerésében.

II. FÁZIS:

1. A vizsgálók azonosítják a nagyon alacsony születési súlyú alanyokat (<1500 g), akik belépnek a Neonatális Intenzív Terápiás Osztályra.
2. Miután az alanyokat felvették, a vizsgálók elmagyarázzák a szüleiknek, hogy részt vehetnek ebben a klinikai vizsgálatban, ha gyermekeik klinikai romlást mutatnak a kórházi kezelés első 14 napja alatt. Részletes magyarázatot kapnak a sokkról, a szokásos kezelésről, a hidrokortizon használatáról, annak előnyeiről és lehetséges kockázatairól. Ha a szülők egyetértenek abban, hogy gyermekeik részt vesznek a vizsgálatban, a kezelőorvos felolvastatja és aláíratja velük a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot.

3. A tájékoztatott szülői hozzájárulással rendelkező alanyokat az első 14 extrauterin élet napján követik nyomon, hogy bevigyék a vizsgálatba azokat, akiknél sokkot diagnosztizálnak:

   1. A sokkot a kezelőorvos diagnosztizálja, megerősítve a klinikai adatokat az ápolói személyzettel.
   2. Mind az orvos, mind az ápolói személyzet rögzíti a talált klinikai adatokat a saját jegyzeteikben.

4. Amikor a kezelőorvos úgy dönt, hogy elkezdi az aminerg támogatást, véletlenszerűsítési űrlapot kell vennie, amely az orvosi iroda elérhető dobozában található:

   1. Blokk véletlenszerűsítést hajtanak végre az alanyok identitására vak kutatási munkatárs, 5-ös blokkokban, Stata 13 alapján véletlenszám-generátor táblázat segítségével. Ennek a véletlenszerű mintavételnek a célja a kezelések és a blokkok hatásainak becslése, valamint annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy a fő tényező minden szintje ugyanazt a hatást produkálja, szemben az alternatívával, hogy legalább kettő szignifikánsan különbözik. Ezeket a véletlenszerű blokkokat egy dobozba helyezik a megfelelő kezeléssel, hogy a kezelőorvosok elvehessenek egy papírt a megfelelő hozzárendeléssel.
   2. Minden neonatológust tájékoztattak a folyamatban lévő tanulmányról és egy „véletlenszerűsítési” doboz jelenlétéről papírokkal benne. Kétféle papírt helyeztek a dobozba a megfelelő véletlenszerűsítéstől függően. A papírokon két felirat lehet: az egyik „Szabványosított kezelés (a kezelőorvos kritériumai szerinti szokásos kezelés)”, a másik „Szabványosított kezelés plusz hidrokortizon (1 mg/kg/nap 8 óránként)”.
   3. A kezelőorvos megállapítja az orvosi jegyzetben és tájékoztatja az ápolói személyzetet arról, hogy milyen típusú kezelést kap az alany, legyen szó a szokásos kezelésről vagy a szokásos kezelésről plusz korai hidrokortizonról. Az ápolói személyzetet utasították, hogy ha az alany a második csoportba kerül véletlenszerűen, a lehető leghamarabb kezdjék el adminisztrálni és előkészíteni mind a vazoatív aminokat, mind a hidrokortizont.

5. A kezelés megkezdésekor mindkét csoportban a kardiológus kezdeti echokardiográfiai értékelést végez a Vivid 4 eszközzel 6 MHz-es szektor transzducerrel. Az értékelés egy protokoll, amelyet a veleszületett szívmalformációk kizárására és a szívfunkció és hemodinamikai jellemzők értékelésére használnak. Az értékelés a következőket tartalmazza:

   1. Ablakok: Helyek, ahol a transzducert elhelyezik specifikus mérések elvégzéséhez. Ezek közé tartozik a subcostalis rövid és hosszú tengely, a parasternalis rövid és hosszú tengely, az apikális ablak és a suprasternalis ablak.
   2. Mérések: Minden billentyű, tüdőágak, aortikus ív és mind a négy kamra.
   3. Meghatározandó a tüdő és szisztémás vénás visszatérés, valamint a jelenlévő shuntok és a kamrafunkció (szisztolés és diasztolés).
   4. Ha nyitott ductus arteriosust találnak, a következőket értékelik:

   i. Ductus jellemzők: ductus átmérő, rövidzárlat és áramlás a ductuson keresztül.

   ii. A középső agyi artéria (KAA) diasztolés áramlása: a transzducert a koronális varrattal keresztirányú síkba helyezik, a KAA-t színes Dopplerrel azonosítják, és a szisztolés és diasztolés áramlási mintázatot figyelik M módban annak meghatározására, hogy van-e diasztolés lopás, azaz hiányzó vagy fordított diasztolés áramlás (lásd 3. ábra).

   iii. A coeliacus törzs és a felső mesenterica artéria diasztolés áramlása: a szondát a subcostalis ablakba helyezve, színes Dopplerrel lokalizálják az artériákat, majd M-módú áramlást kapnak a szisztole és diasztole alatti áramlás értékelésére. Ez azonosítja a diasztole alatti áramlási zavarokat (lásd 4. ábra).

6. A vazoatív szerek megkezdése után az egyes betegek létfontosságú jeleinek és klinikai előrehaladásának szoros monitorozását végzik ápolói lapok és orvosi jegyzetek (elektronikus és fizikai nyilvántartások) segítségével:

   A) Az ápoló által rögzített létfontosságú jelek az elektronikus monitorból származnak. Konkrétan a vérnyomást nem invazív módon mérik, a Mindray-Bene View T5 rendszerrel, valamint megfelelő szélességű mandzsettákkal.

   B) Használt aminerg támogatás, használati idő és adag. C) Diagnosztizált társbetegségek. D) A kiegészítő oxigéntámogatás típusa (asszisztált mechanikus ventiláció, CPAP vagy szabad áramlású oxigén) és annak időtartama.

7. Az alanyokat a kezelés megkezdése után hét napig követik nyomon.
8. Az érdeklődési változókat gyűjtő lapon gyűjtik össze.
9. Adatbázist hoznak létre a gyűjtött információkkal, amelyet Stata 13-as verzióval elemeznek.

BIOLÓGIAI BIZTONSÁGI INTÉZKEDÉSEK:

A betegbiztonság prioritás az egészségügyi rendszerek számára világszerte. A Betegbiztonsági Globális Partnerségen keresztül az Egészségügyi Világszervezet (WHO) célul tűzte ki a káros események megelőzését az egészségügyi intézményekben történő ellátás során, ezzel biztosítva a kockázatmentes ellátást.

A fejlődés neonatális szakaszában lévő egyedek sérülékenyebbek a sérülésre kórházi tartózkodásuk alatt, ezért specifikus biztonsági intézkedésekre van szükség a kockázatok megelőzésére ellátásuk során. Ennek megfelelően irányelveket javasoltak erre a korcsoportra, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által megállapított hat Nemzetközi Betegbiztonsági Cél alapján. A vizsgálati alanyok ellátása során fellépő káros események lehetőségének minimalizálása érdekében a kutatók és munkatársak biztosítják a következőket:

1. Az alanyok helyes azonosítása véletlenszerűsítés előtt és a vizsgálat során teljes név, társadalombiztosítási szám, születési dátum és tanulmányi résztvevő lajstromszám megadásával.
2. Hatékony kommunikáció javítása a csoporthoz való tartozás indikációjának ellenőrzésével két személy által szóban és írásban, azaz a felelős kutató és a kijelölt orvos által.
3. Magas kockázatú gyógyszerek biztonságának javítása: Bár a hidrokortizont önmagában nem tekintik magas kockázatú gyógyszernek, helyesen kell beadni, biztosítva, hogy a recept 1 milligramm kilogrammonként az alany súlyából 8 óránként legyen, ahogy az ápolói személyzet utasítja. Mind a fővizsgálónak, mind a kezelőorvosnak ellenőriznie kell, hogy a recept helyesen van-e megírva és érthető-e az ápolói személyzet számára.
4. Biztosítás, hogy a műtétek a megfelelő helyen, a megfelelő eljárással és a megfelelő beteggel történjenek: rutin Neonatális Intenzív Terápiás Osztály tevékenységek.
5. Az egészségügyi eredetű fertőzések csökkentése: Folyamatos monitorozást kell végezni az opportunisztikus sepsis jelenlétére, különösen Candida sp. esetén. Ha ez több mint 20%-ban jelen van, a vizsgálatot le kell állítani.
6. A betegsérülések kockázatának csökkentése esésekből: Rutin Neonatális Intenzív Terápiás Osztály tevékenységek.

Ezen kívül a következő pontokat veszik figyelembe az újszülöttek biztonságának biztosítása érdekében ebben a klinikai vizsgálatban:

• Először is, a betegnek meg kell felelnie egy sor feltételnek, az úgynevezett bevonási kritériumoknak és kizárási kritériumoknak.
• Tájékoztatott beleegyezés: A szülőknek engedélyt kell adniuk az alany részvételéhez a tanulmányról szóló magyarázat megtétele, a tájékoztatott beleegyező nyilatkozat elolvasása, beszélgetés a kezelőorvosukkal és a fővizsgálóval, valamint kérdések feltevése után. Miután kiválasztották az alanyt, a szülők vagy gondviselők tudomásul kell, hogy vegyék és tájékoztatva legyenek a tanulmány jellemzőiről. Az információ írásban van megadva, és világos és érthető kifejezésekkel van megfogalmazva. Továbbá a családnak lehetősége van szóbeli információt kapni bármilyen olyan információról, amit nem értenek vagy pontosítást igényelnek. Az információk megtétele után a tanulmány felelősei türelmi időt kínálnak, hogy eldöntsék, részt vesznek-e, és szabad, önkéntes és tájékoztatott beleegyezésüket adják a megfelelő dokumentum aláírásával. Minden esetben a kutató elfogadja a szülők vagy gondviselők explicit kívánságát a vizsgálatban való részvétel megtagadására vagy bármikori visszalépésre.
• A jogi keret meghatározza a jogi eljárásokat és ellenőrzési rendszereket a klinikai vizsgálat kezdetétől a végéig. Különösen figyelemre méltó a NOM-012-SSA3-2012, amely meghatározza az egészségügyi kutatási projektek végrehajtásának kritériumait emberi alanyokban. Kulcsfontosságú biztosítékként beépíti a kiskorúak jogainak védelmét és a szakértők részvételének szükségességét kiskorúakkal való foglalkozásban képzettséggel vagy tapasztalattal a klinikai vizsgálatok értékelésében.
• A klinikai vizsgálatot addig nem kezdték meg, amíg kedvező véleményt nem kapott a HGO 4 Kutatóetikai Bizottságtól.
• Adat- és Biztonsági Ellenőrző Bizottság (Közbenső Elemzés): Ezt a bizottságot két szakértő kutatási munkatárs alkotja, akik az egységen kívül helyezkednek el és információt kapnak a tanulmányi alanyokról egy előzetes statisztikai elemzés elvégzéséhez. Ezek a kutatási munkatársak vakok a beteg véletlenszerűsítésére. Átnézik a tanulmány eredményeit, és leállíthatják a vizsgálatot, ha a kísérleti kezelés kárt okoz a résztvevőknek, azaz ha a beavatkozási csoport betegeinél magasabb a bélperforáció előfordulása, mint amit az irodalom leír (>1,1% 1000 g feletti újszülötteknél 1500 g-ig és >7,4% 1000 g alatti újszülötteknél) vagy magasabb a Candida sp. fertőzés előfordulása (>20%). Ha magasabb előfordulást figyelnek meg ezekből a súlyos káros eseményekből a beavatkozási csoportban a kontrollcsoporthoz képest (statisztikailag és klinikailag szignifikáns), a tanulmányt leállítják.
• A tanulmány befejezése után a kutatók vállalják, hogy közzéteszik az elért eredményeket tudományos folyóiratokban, függetlenül attól, hogy kedvezőek vagy kedvezőtlenek a munkahipotézissel szemben. A részt vevő betegek anonimitását mindig megőrzik.
• A klinikai vizsgálatot úgy tervezték, hogy minimalizálja a résztvevők kockázatát, a témában végzett kiterjedt és átfogó irodalmi áttekintés alapján. Úgy vélik, hogy a tanulmányi alanyok nem futnak további kockázatnak a vizsgálatban való részvétellel; ellenkezőleg, nagyobb valószínűséggel javul a túlélésük és csökken a sokkhoz társuló társbetegségek kialakulásának kockázata.
• Ebben a tanulmányban úgy döntöttek, hogy nem használnak placebót, hogy az alanyok ne fosztatnák meg az egészségükhöz szükséges kezeléstől. Továbbá a kezelőorvosnak lehetősége lesz leállítani a hidrokortizon adminisztrációját, ha úgy ítéli, hogy az nem biztonságos a beteg számára.
• Hidrokortizon adag: A használt hidrokortizon adag megegyezik az emberek által stresszes időszakokban termelt kortizollal, és az az adag, amellyel alacsonyabb mellékhatás-incidenciát figyeltek meg más klinikai vizsgálatokban. A használat időtartama az alany klinikai lefolyásától függ; azaz, ha az alany sokká 72 órán belül feloldódik, és már nem igényel aminerg támogatást, a hidrokortizon használata megszüntethető, lehetővé téve az alanyoknak, hogy háromtól öt napig kapják ezt a kezelést. Ezt a kezelést nem szabad öt napnál tovább használni, ahogy az irodalom leírja.

ADATELEMZÉS:

Minden véletlenszerűsített alany bevonásra kerül egy szándék szerinti kezelés elemzésbe. A következő adatelemzést végzik:

Deskriptív statisztika: A kvalitatív változókat gyakoriságokban és százalékokban fejezik ki; a kvantitatív változók esetében tesztet végeznek az adatok parametrikus eloszlásának meghatározására. Az eloszlás típusa alapján ezeket a változókat központi tendencia mértékeiben (átlag, medián) és diszperzióban (szórás, minimum-maximum intervallum vagy interkvartilis tartományok) fejezik ki.

Ha különbségek találhatók a kezelési csoportok között, nem korrigált elemzést és egy másikat a csoportokat kiegyensúlyozó változóval korrigálva végeznek.

Inferenciális statisztika: A korai hidrokortizon beadásával és anélküli alanyok közötti összehasonlító csoportok létrehozásával a következő elemzést végzik:

1. Bivariát: Kvalitatív változók esetében khi-négyzet vagy Fisher pontos próbát használnak; kvantitatív változók esetében Mann-Whitney T vagy U tesztet használnak. p-érték <0,05 statisztikailag szignifikánsnak tekintendő.
2. Eredmények vagy káros események varianciaanalízissel vagy kovarianciaanalízissel elemzik folytonos eredmények esetén, és logisztikus regressziós analízissel vagy Fisher pontos próbával bináris eredmények esetén.
3. Kiszámítják a kockázati különbséget (RRR) a két csoport között a kontrollhoz képest és az abszolút kockázatcsökkentést (RAR).
4. Kaplan-Meier görbéket készítenek az események előfordulásának elemzésére, és a beavatkozások hatását ezekre az eseményekre a Cox arányos hazards modell segítségével értékelik (post-hoc analízis).

ETIKAI ASPEKTUSOK:

1. A kutató garantálja, hogy ez a tanulmány megfelel Mexikó Általános Egészségügyi Törvényének jogszabályainak és rendeleteinek az egészségügyi kutatásról, amely nagyobb védelmet biztosít a tanulmány alanyainak.
2. Az Általános Egészségügyi Törvény 17. cikke szerinti rendeleteknek megfelelően az egészségügyi kutatásról ez a projekt „minimálisnál nagyobb kockázatú kutatásnak” minősül, mivel klinikai beavatkozást hajtanak végre, amelyben fiziológiás adagokban hidrokortizont adnak vazoatív aminokkal együtt nagyon alacsony születési súlyú újszülötteknek, akiknél sokkot diagnosztizáltak.

3. Ennek a tanulmánynak az eljárásai betartják az etikai normákat, az Általános Egészségügyi Törvény kutatásról szóló rendeleteit, és teljes megfelelésben hajtják végre a „Helsinki Nyilatkozat” (és annak Tokióban, Velencében, Hongkongban és Dél- Afrikában történt módosításai) következő elveit, ahol a kutató garantálja, hogy:

   1. Átfogó keresést végeztek a kezelt témáról szóló tudományos irodalomban, és az új információk keresése a tanulmány során folytatódik.
   2. Minden tanulmányi alany szokásos kezelést kap szeptikus sokra, ahogy azt a nemzetközileg támogatott klinikai gyakorlati irányelvek előírják.
   3. Ezt a protokollt átnézte és jóváhagyta a Kutatóetikai Bizottság és a Helyi Egészségügyi Kutatási Bizottság az UMAE HGO 4 „Luis Castelazo Ayala” intézményében a Mexikói Társadalombiztosítási Intézetnél. A protokoll a következő regisztrációs számmal rendelkezik: R-2024-3606-155.
   4. Ezt a protokollt tudományosan képzett egyének hajtják végre klinikailag kompetens, szakmájukban tanúsított orvosok csapatának felügyelete alatt.
   5. Ez a protokoll megőrzi az egyének megbízhatóságát.
   6. Ez a tanulmány írásbeli tájékoztatott beleegyező levelet igényel. A tájékoztatott beleegyezést az alany kezelőorvosa szerzi meg, aki nem része a kutatási munkatársaknak, és különösen ügyel arra, hogy a jogi képviselőket ne nyomásolják a tanulmányban való részvételre. Ha a szülőknek további kérdéseik vannak, és további magyarázatra van szükségük az eljárásokról, kockázatokról és előnyökről, további magyarázatot nyújt a kutató vagy egy kutatási munkatárs.
4. A nürnbergi kódex és a Belmont-jelentésben foglalt elveket teljes mértékben tiszteletben tartják.
5. A résztvevők meghívásának és a tájékoztatott beleegyezés megszerzésének eljárása a következő: amint regisztrálják egy <1500 g súlyú koraszülött születését, a jogi képviselő(ke)t tájékoztatják a sokk jeleinek lehetőségéről és az aminokkal való kezelés szükségességéről. Meghívják őket, hogy vegyenek részt a kutatási projektben, ahol véletlenszerűen kapnak szokásos kezelést vagy szokásos kezelést plusz korai hidrokortizont fiziológiás adagokban háromtól öt napig.
6. A személyes adatok és a megszerzett információk megbízhatóságának biztosítására szolgáló eljárás a következő: minden újszülöttnek lajstromszámot rendelnek, amely az anyai vezetéknév első betűjéből és egy egymást követő számból áll, míg az újszülött neve és hovatartozása a felelős kutató számítógépes berendezésén marad jelszóval védett őrizetben.
7. A Jó Klinikai Gyakorlatok irányelveit követik szabványként ennek a kutatási projektnek a kidolgozásához. A fővizsgáló felelős ezen irányelvek betartásának, a helyi törvények tiszteletben tartásának és a protokollhoz való ragaszkodásának monitorozásáért. Csapatot szerveztek, hogy segítsenek megfelelni az elvárásoknak a toborzott alanyok számát, a toborzás időkeretét és a generált adatok minőségét illetően.
8. Végül, amint azt korábban említettük a „Biológiai Biztonsági Intézkedések” részben, biztonsági bizottságot alakítottak két társ-kutatóval (vak az alanyok véletlenszerűsítésére), amely közbenső elemzést végez annak értékelésére, hogy magasabb-e a bélperforáció vagy Candida sp. fertőzés előfordulása, mint amit az irodalom leír ebben a korcsoportban azon alanyoknál, akiknek korán hidrokortizont adnak, ami ennek a tanulmánynak a megszüntetéséhez vezet.