Idrocortisone Precoce Versus Trattamento Regolare nello Shock nei Neonati Estremamente Prematuri - uno Studio Controllato Randomizzato Aperto

STRATEGIA DI LAVORO:

FASE I:

1. Inizialmente, i principali investigatori hanno condotto una campagna informativa rivolta ai neonatologi dell'Unità di Terapia Intensiva Neonatale per unificare i criteri sulla diagnosi di shock, fornire informazioni sugli sviluppi attuali nel trattamento dei neonati prematuri e divulgare le caratteristiche del progetto di ricerca.

   1. È stato sviluppato un algoritmo per lo shock secondo le più recenti raccomandazioni basate sull'evidenza per unificare i criteri per la diagnosi di shock nei neonati prematuri e il suo trattamento in base alla fisiopatologia.
   2. L'algoritmo è disponibile sui computer di ciascuno dei medici della NICU.
   3. L'algoritmo è stato divulgato a tutti i medici attraverso diverse conversazioni durante il loro turno.
   4. Questo algoritmo è stato anche stampato su poster di 1,5 x 2 metri, che sono stati collocati negli uffici dei medici della NICU per un accesso rapido.
   5. Tutti i medici sono stati invitati a collaborare al progetto di ricerca.

2. D'altra parte, è stata condotta una campagna informativa rivolta al personale infermieristico della NICU con l'obiettivo di aggiornare le loro conoscenze sulla corretta misurazione della pressione arteriosa nei neonati prematuri e unificare i criteri.

   1. Sono stati realizzati poster con informazioni aggiornate sulla misurazione della pressione arteriosa.
   2. Questi poster sono stati stampati su fogli di 1,2 x 70 cm. I poster sono stati collocati in posizioni strategiche nella NICU in modo che le informazioni fossero facilmente disponibili per il personale.
   3. È stata tenuta una conversazione informativa al personale infermieristico di entrambi i servizi e di tutti e tre i turni sul progetto di ricerca e sull'importanza della loro partecipazione nella rilevazione precoce dei sintomi dello shock.

FASE II:

1. Gli investigatori identificano i soggetti con peso molto basso alla nascita (<1.500 g) che entrano nella NICU.
2. Dopo l'ammissione dei soggetti, gli investigatori spiegano ai loro genitori che possono partecipare a questa sperimentazione clinica se i loro bambini presentano un deterioramento clinico durante i primi 14 giorni di ospedalizzazione. Viene data una spiegazione dettagliata dello shock, del trattamento standard, dell'uso dell'idrocortisone, dei suoi benefici e dei potenziali rischi. Se i genitori acconsentono alla partecipazione dei loro bambini alla sperimentazione, il medico curante fa loro leggere e firmare il modulo di consenso informato.

3. I soggetti con il consenso informato dei genitori vengono seguiti durante i primi 14 giorni di vita extrauterina per includere nello studio quelli diagnosticati con shock:

   1. La diagnosi di shock viene effettuata dal medico curante, confermando i dati clinici con il personale infermieristico.
   2. Sia il medico che il personale infermieristico registrano i dati clinici riscontrati nelle rispettive note.

4. Quando il medico curante decide di avviare il supporto aminergico, dovrebbe prendere un modulo di randomizzazione, che si trova in una scatola a portata di mano nell'ufficio del medico:

   1. Viene eseguita una randomizzazione a blocchi da un collaboratore di ricerca in cieco sull'identità dei soggetti in blocchi di 5 utilizzando una tabella di numeri casuali basata su Stata 13. L'obiettivo di questo campionamento randomizzato è stimare gli effetti dei trattamenti e dei blocchi e testare l'ipotesi che tutti i livelli del fattore principale producano lo stesso effetto, contro l'alternativa che almeno due differiscano significativamente. Questi blocchi randomizzati vengono posti in una scatola con il corrispondente trattamento in modo che i medici curanti possano prendere un foglio con l'assegnazione corrispondente.
   2. Tutti i neonatologi sono stati informati sullo studio in corso e sulla presenza di una scatola di "randomizzazione" con fogli all'interno. Sono stati posti due tipi di fogli nella scatola, a seconda della corrispondente randomizzazione. I fogli possono avere due legende: una consistente in "Trattamento standardizzato (trattamento standard secondo i criteri del medico curante)" e l'altra "Trattamento standardizzato più idrocortisone (1 mg/kg/giorno ogni 8 ore)".
   3. Il medico curante stabilirà nella nota medica e informerà il personale infermieristico sul tipo di trattamento che il soggetto riceverà, se il trattamento abituale o il trattamento abituale più idrocortisone precoce. Il personale infermieristico è stato istruito che se il soggetto viene randomizzato al secondo gruppo, dovrebbero iniziare a somministrare e preparare sia le ammine vasoattive che l'idrocortisone il più presto possibile.

5. All'inizio del trattamento in entrambi i gruppi, il cardiologo eseguirà una valutazione ecocardiografica iniziale utilizzando il dispositivo Vivid 4 con un trasduttore settoriale da 6 MHz. La valutazione è un protocollo utilizzato per escludere malformazioni cardiache congenite e valutare sia la funzione cardiaca che le caratteristiche emodinamiche. La valutazione include quanto segue:

   1. Finestre: Siti dove il trasduttore viene posizionato per ottenere misurazioni specifiche. Questi includono l'asse corto e lungo sottocostale, l'asse corto e lungo parasternale, la finestra apicale e la finestra soprasternale.
   2. Misurazioni: Tutte le valvole, i rami polmonari, l'arco aortico e tutte e quattro le camere.
   3. Il ritorno venoso polmonare e sistemico dovrebbe essere definito, così come gli shunt presenti e la funzione ventricolare (sistolica e diastolica).
   4. Se viene riscontrato un dotto arterioso pervio, verrà valutato quanto segue:

   i. Caratteristiche del dotto: diametro del dotto, cortocircuito e flusso attraverso il dotto.

   ii. Flusso diastolico dell'arteria cerebrale media (MCA): il trasduttore viene posizionato in un piano trasversale alla sutura coronale, l'MCA viene identificata utilizzando il Doppler a colori e il pattern di flusso sistolico e diastolico viene osservato in modalità M per determinare se c'è un furto diastolico, cioè se c'è un flusso diastolico assente o inverso (vedi Figura 3.).

   iii. Flusso diastolico nel tronco celiaco e nell'arteria mesenterica superiore: posizionando la sonda nella finestra sottocostale, si utilizza il Doppler a colori per localizzare le arterie e quindi si ottiene il flusso in modalità M per valutare il flusso durante la sistole e la diastole. Questo identifica eventuali disturbi del flusso durante la diastole (vedi Figura 4).

6. Dopo l'inizio degli agenti vasoattivi, verrà effettuato un monitoraggio ravvicinato dei segni vitali e del progresso clinico di ogni paziente utilizzando fogli infermieristici e note mediche (registri elettronici e fisici):

   A) I segni vitali registrati dall'infermiere saranno quelli presi dal monitor elettronico. Specificamente, la pressione arteriosa sarà misurata in modo non invasivo, utilizzando il sistema Mindray-Bene View T5, così come bracciali di larghezza appropriata.

   B) Supporto aminergico utilizzato, tempo di utilizzo e dose. C) Comorbidità associate che vengono diagnosticate. D) Tipo di supporto supplementare di ossigeno (ventilazione meccanica assistita, CPAP o ossigeno a flusso libero) e la sua durata.

7. I soggetti saranno seguiti per sette giorni dopo l'inizio del trattamento.
8. Le variabili di interesse saranno raccolte sul foglio di raccolta.
9. Verrà generato un database con le informazioni raccolte, che sarà analizzato utilizzando Stata versione 13.

MISURE DI BIOSICUREZZA:

La sicurezza del paziente è una priorità per i sistemi sanitari in tutto il mondo. Attraverso la Global Partnership for Patient Safety, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha stabilito l'obiettivo di prevenire eventi avversi durante l'assistenza nelle istituzioni sanitarie, garantendo così un'assistenza priva di rischi.

Gli individui nella fase neonatale di sviluppo sono più vulnerabili alle lesioni durante il loro ricovero ospedaliero, quindi sono necessarie misure di sicurezza specifiche per prevenire i rischi durante la loro assistenza. Di conseguenza, sono state proposte linee guida per questa fascia di età, basate sui sei Obiettivi Internazionali di Sicurezza del Paziente stabiliti dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Per minimizzare la possibilità che si verifichino eventi avversi durante l'assistenza ai soggetti dello studio, i ricercatori e i collaboratori garantiscono quanto segue:

1. Identificare correttamente i soggetti prima della randomizzazione e durante tutta la sperimentazione fornendo nome completo, numero di previdenza sociale, data di nascita e numero di fascicolo del partecipante allo studio.
2. Migliorare la comunicazione efficace attraverso la verifica dell'indicazione del gruppo a cui appartiene (controllo vs. intervento) da parte di due persone verbalmente e per iscritto, cioè dal ricercatore responsabile e dal medico assegnato.
3. Migliorare la sicurezza dei farmaci ad alto rischio: Sebbene l'idrocortisone non sia considerato un farmaco ad alto rischio in quanto tale, deve essere somministrato correttamente, assicurando che la prescrizione sia di 1 milligrammo per chilogrammo di peso del soggetto ogni 8 ore, come diretto dal personale infermieristico. Sia il ricercatore principale che il medico curante devono verificare che la prescrizione sia scritta correttamente e comprensibile per il personale infermieristico.
4. Garantire che gli interventi chirurgici vengano eseguiti nel posto giusto, con la procedura giusta e con il paziente giusto: attività di routine della NICU.
5. Riduzione delle infezioni acquisite in ambito sanitario: Dovrebbe essere effettuato un monitoraggio continuo per la presenza di sepsi opportunistica, specialmente Candida sp. Se è presente in più del 20%, la sperimentazione dovrebbe essere interrotta.
6. Riduzione del rischio di lesioni ai pazienti da cadute: Attività di routine della NICU.

Inoltre, i seguenti punti saranno considerati per garantire la sicurezza dei neonati in questa sperimentazione clinica:

• Innanzitutto, il paziente deve soddisfare una serie di condizioni, i cosiddetti criteri di inclusione e di esclusione.
• Consenso informato: I genitori devono dare il loro permesso affinché il soggetto partecipi allo studio dopo aver ricevuto una spiegazione sullo studio e aver letto il modulo di consenso informato, aver parlato con il loro medico curante e il ricercatore principale, e aver fatto domande. Una volta che il soggetto è stato selezionato, i genitori o i tutori devono essere consapevoli e informati sulle caratteristiche dello studio. Le informazioni sono fornite per iscritto e sono scritte in termini chiari e comprensibili. Inoltre, la famiglia ha l'opportunità di ricevere informazioni orali su qualsiasi informazione che non capisca o richieda chiarimenti. Dopo aver ricevuto le informazioni, viene offerto un periodo di riflessione da parte dei responsabili dello studio per decidere se partecipare e dare il loro consenso libero, volontario e informato firmando il documento corrispondente. In ogni caso, il ricercatore accetta il desiderio esplicito dei genitori o dei tutori di rifiutare di partecipare alla sperimentazione o di ritirarsi in qualsiasi momento.
• Il quadro giuridico stabilisce le procedure legali e i sistemi di controllo dall'inizio alla fine della sperimentazione clinica. Di particolare nota è la NOM-012-SSA3-2012, che stabilisce i criteri per l'esecuzione di progetti di ricerca sanitaria in soggetti umani. Incorpora, come garanzie chiave, la protezione dei diritti dei minori e la necessità che esperti con formazione o esperienza nel trattare con minori partecipino alla valutazione delle sperimentazioni cliniche.
• La sperimentazione clinica è stata avviata fino a quando non è stato ottenuto un parere favorevole dal Comitato Etico per la Ricerca HGO 4.
• Comitato di Monitoraggio dei Dati e della Sicurezza (Analisi Intermedia): Questo comitato è co-composto da due collaboratori di ricerca esperti situati al di fuori dell'unità e che ricevono informazioni dai soggetti dello studio per eseguire un'analisi statistica preliminare. Questi collaboratori di ricerca sono in cieco sulla randomizzazione dei pazienti. Rivedono i risultati dello studio e possono interrompere la sperimentazione se il trattamento sperimentale sta causando danni ai partecipanti, cioè se i pazienti nel gruppo di intervento hanno un'incidenza più alta di perforazione intestinale di quanto descritto in letteratura (>1,1% nei neonati di peso superiore a 1.000 g fino a 1.500 g e >7,4% nei neonati di peso inferiore a 1.000 g) o un'incidenza più alta di infezione da Candida sp (>20%). Se viene osservata un'incidenza più alta di questi eventi avversi gravi nel gruppo di intervento rispetto al gruppo di controllo (statisticamente e clinicamente significativa), lo studio sarà interrotto.
• Al termine dello studio, i ricercatori concordano di pubblicare i risultati ottenuti in riviste scientifiche, siano essi favorevoli o sfavorevoli all'ipotesi di lavoro. L'anonimato dei pazienti partecipanti sarà sempre mantenuto.
• La sperimentazione clinica è stata progettata per minimizzare il rischio per i partecipanti, basandosi su una revisione estesa ed esaustiva della letteratura sull'argomento. Si ritiene che i soggetti dello studio non corrano alcun rischio aggiuntivo partecipando alla sperimentazione; al contrario, è più probabile che migliorino la loro sopravvivenza e riducano il rischio di sviluppare comorbidità associate allo shock.
• In questo studio, è stato deciso di non utilizzare un placebo in modo che i soggetti non fossero privati di un trattamento necessario per la loro salute. Inoltre, il medico curante avrà l'opzione di interrompere la somministrazione di idrocortisone se lo ritiene non sicuro per il suo paziente.
• Dose di idrocortisone: La dose di idrocortisone utilizzata è equivalente al cortisolo prodotto dagli esseri umani durante periodi di stress, e la dose con cui è stata osservata una minore incidenza di effetti collaterali in altre sperimentazioni cliniche. La durata dell'uso dipende dal decorso clinico del soggetto; cioè, se lo shock del soggetto si risolve entro 72 ore e non richiede più supporto aminergico, l'uso di idrocortisone può essere interrotto, permettendo ai soggetti di ricevere questo trattamento per tre-cinque giorni. Questo trattamento non dovrebbe essere utilizzato per più di cinque giorni, come descritto in letteratura.

ANALISI DEI DATI:

Tutti i soggetti randomizzati saranno inclusi in un'analisi intention-to-treat. Verrà eseguita la seguente analisi dei dati:

Statistica descrittiva: Le variabili qualitative saranno espresse come frequenze e percentuali; per le variabili quantitative, verrà eseguito un test per determinare la distribuzione parametrica dei dati. In base al tipo di distribuzione, queste variabili saranno espresse in misure di tendenza centrale (media, mediana) e dispersione (deviazione standard, intervallo minimo-massimo o intervalli interquartili).

Se vengono trovate differenze tra i gruppi di trattamento, verrà eseguita un'analisi non aggiustata e un'altra aggiustata per la variabile che ha sbilanciato i gruppi.

Statistica inferenziale: Creando gruppi di confronto tra soggetti con e senza somministrazione precoce di Idrocortisone, verrà eseguita la seguente analisi:

1. Bivariata: Per le variabili qualitative, verrà utilizzato il test chi-quadrato o esatto di Fisher; per le variabili quantitative, verrà utilizzato il test T o U di Mann-Whitney. Un valore p <0,5 sarà considerato statisticamente significativo.
2. Gli esiti o gli eventi avversi saranno analizzati utilizzando l'analisi della varianza o della covarianza per esiti continui e l'analisi di regressione logistica o il test esatto di Fisher per esiti binari.
3. Verrà calcolata la differenza di rischio (RRR) tra i due gruppi rispetto al controllo e la riduzione assoluta del rischio (RAR).
4. Verranno eseguite curve di Kaplan-Meier per analizzare il verificarsi degli eventi e l'effetto degli interventi su questi eventi sarà valutato utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox (analisi post-hoc).

ASPETTI ETICI:

1. Il ricercatore garantisce che questo studio sia conforme alla legislazione e ai regolamenti della Legge Generale sulla Salute del Messico sulla Ricerca Sanitaria, che fornisce una maggiore protezione ai soggetti dello studio.
2. In conformità con l'Articolo 17 del Regolamento della Legge Generale sulla Salute sulla Ricerca Sanitaria, questo progetto è considerato "ricerca con rischio superiore al minimo", poiché viene effettuato un intervento clinico in cui l'Idrocortisone viene somministrato a dosi fisiologiche insieme ad ammine vasoattive a neonati con peso molto basso alla nascita diagnosticati con Shock.

3. Le procedure di questo studio aderiscono agli standard etici, al Regolamento della Legge Generale sulla Salute sulla Ricerca e saranno svolte in piena conformità con i seguenti principi della "Dichiarazione di Helsinki" (e i suoi emendamenti a Tokyo, Venezia, Hong Kong e Sud Africa) dove il ricercatore garantisce che:

   1. È stata condotta una ricerca approfondita della letteratura scientifica sull'argomento da affrontare, e la ricerca di nuove informazioni continua per tutto il corso dello studio.
   2. Tutti i soggetti dello studio ricevono il trattamento standard per lo shock settico come stabilito nelle linee guida di pratica clinica approvate a livello internazionale.
   3. Questo protocollo è stato revisionato e approvato dal Comitato Etico per la Ricerca e dal Comitato Locale per la Ricerca Sanitaria della UMAE HGO 4 "Luis Castelazo Ayala" dell'Istituto Messicano di Sicurezza Sociale. Il protocollo ha il seguente numero di registrazione: R-2024-3606-155.
   4. Questo protocollo è svolto da individui scientificamente qualificati sotto la supervisione di un team di medici clinicamente competenti certificati nella loro specialità.
   5. Questo protocollo manterrà la riservatezza degli individui.
   6. Questo studio richiede una lettera di consenso informato scritta. Il consenso informato è ottenuto dal medico curante del soggetto, che non fa parte dei collaboratori di ricerca e che presta particolare attenzione per garantire che i tutori legali non siano pressati a partecipare allo studio. Se i genitori hanno ulteriori domande e richiedono ulteriori spiegazioni sulle procedure, rischi e benefici, ulteriori spiegazioni saranno fornite dal ricercatore o da un collaboratore di ricerca.
4. I principi contenuti nel Codice di Norimberga e nel Rapporto Belmont sono pienamente rispettati.
5. La procedura per invitare i partecipanti e ottenere il consenso informato è la seguente: una volta registrata la nascita di un neonato prematuro di peso <1.500 g, al tutore legale (o ai tutori) viene informato sulla possibilità di presentare segni di shock e richiedere una gestione con ammine. Sono invitati a partecipare al progetto di ricerca dove vengono randomizzati a ricevere trattamento standard o trattamento standard più idrocortisone precoce a dosi fisiologiche per tre-cinque giorni.
6. La procedura per garantire la riservatezza dei dati personali e delle informazioni ottenute è la seguente: a ogni neonato viene assegnato un fascicolo consistente nella prima lettera del cognome materno e un numero consecutivo, mentre il nome e l'affiliazione del neonato rimarranno in custodia e protetti da password sull'attrezzatura informatica del ricercatore responsabile.
7. Le linee guida delle Buone Pratiche Cliniche sono seguite come standard per sviluppare questo progetto di ricerca. Il ricercatore principale è responsabile del monitoraggio del rispetto di queste linee guida, del rispetto delle leggi locali e dell'adesione al protocollo. È stato organizzato un team per aiutare a soddisfare le aspettative riguardanti il numero di soggetti reclutati, il periodo di tempo per il reclutamento e la qualità dei dati generati.
8. Infine, come precedentemente menzionato nella sezione "Misure di Biosicurezza", è stato formato un comitato di sicurezza con due collaboratori di ricerca (in cieco sulla randomizzazione dei soggetti) che sta conducendo un'analisi intermedia per valutare se c'è un'incidenza più alta di perforazione intestinale o infezione da Candida sp. di quanto descritto in letteratura in questa fascia di età in soggetti a cui viene somministrato idrocortisone precocemente, portando all'interruzione di questo studio.