Varhainen hydrokortisoni vs. tavallinen hoito äärimmäisen ennenaikaisten vastasyntyneiden sokissa - avoin satunnaistettu kontrolloitu tutkimus

TYÖSTRATEGIA:

VAIHE I:

1. Aluksi pääasialliset tutkijat toteuttivat tiedotuskampanjan, joka kohdistui neonatologeille neonataalisen tehohoidon yksikössä, jotta kriteerit šokin diagnosoinnissa yhdenmukaistettaisiin, tarjottaisiin tietoa ennenaikaisten vastasyntyneiden hoidon nykyisistä kehityksistä ja julkistettaisiin tutkimusprojektin ominaisuudet.

   1. Šokkialgoritmi kehitettiin uusimpiin näyttöön perustuviin suosituksiin perustuen ennenaikaisten vauvojen šokin diagnosoinnin ja sen hoidon kriteerien yhdenmukaistamiseksi patofysiologian mukaan.
   2. Algoritmi on saatavilla kunkin neonataalisen tehohoidon yksikön lääkäreiden tietokoneilla.
   3. Algoritmi on levitetty kaikille lääkäreille useiden vuorossa pidettyjen puheiden kautta.
   4. Tämä algoritmi tulostettiin myös 1,5 x 2 metrin julisteiksi, jotka sijoitettiin neonataalisen tehohoidon yksikön lääkärien toimistoihin nopeaan käyttöön.
   5. Kaikki lääkärit on kutsuttu yhteistyöhön tutkimusprojektin parissa.

2. Toisaalta on toteutettu tiedotuskampanja, joka kohdistui neonataalisen tehohoidon yksikön hoitohenkilökunnalle tarkoituksenaan päivittää heidän tietonsa ennenaikaisten vastasyntyneiden verenpaineen oikeasta mittauksesta ja kriteerien yhdenmukaistamisesta.

   1. Julisteet tehtiin päivitetyillä tiedoilla verenpaineen mittauksesta.
   2. Nämä julisteet tulostettiin 1,2 x 70 cm arkkeille. Julisteet sijoitettiin strategisiin paikkoihin neonataalisen tehohoidon yksikössä, jotta tiedot olisivat henkilökunnan helposti saatavilla.
   3. Informatiivinen puhe pidettiin molempien palveluiden ja kaikkien kolmen vuoron hoitohenkilökunnalle tutkimusprojektista ja heidän osallistumisensa tärkeydestä šokin oireiden varhaisessa havaitsemisessa.

VAIHE II:

1. Tutkijat tunnistavat hyvin alhaisen syntymäpainoiset koehenkilöt (<1 500 g), jotka tulevat neonataalisen tehohoidon yksiköön.
2. Kun koehenkilöt on otettu vastaan, tutkijat selittävät heidän vanhemmilleen, että he voivat osallistua tähän kliiniseen tutkimukseen, jos heidän lapsillaan on kliinistä heikentymistä sairaalahoidon ensimmäisten 14 päivän aikana. Heille annetaan yksityiskohtainen selitys šokista, standardihoidosta, hydrokortisonin käytöstä, sen hyödyistä ja mahdollisista riskeistä. Jos vanhemmat suostuvat lastensa osallistumaan tutkimukseen, hoitava lääkäri antaa heidän lukea ja allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen.

3. Koehenkilöitä, joiden vanhempien tietoon perustuva suostumus on saatu, seurataan ensimmäisten 14 päivän ajan kohdunulkoisessa elämässä sisällyttääkseen tutkimukseen ne, joilla on diagnosoitu šokki:

   1. Šokin diagnoosin tekee hoitava lääkäri vahvistaen kliinisen tiedon hoitohenkilökunnan kanssa.
   2. Sekä lääkäri että hoitohenkilökunta tallentavat löydetyt kliiniset tiedot omiin muistiinpanoihinsa.

4. Kun hoitava lääkäri päättää aloittaa aminergisen tuen, hänen tulisi ottaa satunnaistamislomake, joka sijaitsee laatikossa lääkärin toimiston ulottuvilla:

   1. Lohkosatunnaistaminen suoritetaan tutkimusavustajan toimesta, joka on sokeutettu koehenkilöiden identiteetille, 5 koehenkilön lohkoissa käyttäen Stata 13:een perustuvaa satunnaislukugeneraattoritaulukkoa. Tämän satunnaistetun otannan tavoitteena on arvioida hoitojen ja lohkojen vaikutuksia sekä testata hypoteesia, että päätekijän kaikki tasot tuottavat saman vaikutuksen, vaihtoehtoa vastaan, että ainakin kaksi eroaa merkitsevästi. Nämä satunnaistetut lohkot sijoitetaan laatikkoon vastaavan hoidon kanssa, jotta hoitavat lääkärit voivat ottaa paperin, jossa on vastaava osoitus.
   2. Kaikki neonatologit on informoitu käynnissä olevasta tutkimuksesta ja "satunnaistus"-laatikon olemassaolosta, jossa on papereita sisällä. Laatikkoon on sijoitettu kahdenlaisia papereita vastaavan satunnaistuksen mukaan. Papereissa voi olla kaksi tekstiä: toinen koostuu "Standardoidusta hoidosta (standardihoidosta hoitavan lääkärin kriteerien mukaan)" ja toinen "Standardoidusta hoidosta plus hydrokortisoni (1 mg/kg/päivä joka 8. tunti)".
   3. Hoitava lääkäri määrittää lääketieteellisessä muistiossa ja ilmoittaa hoitohenkilökunnalle sen hoidon tyypin, jonka koehenkilö saa, olipa kyseessä tavallinen hoito tai tavallinen hoito plus varhainen hydrokortisoni. Hoitohenkilökunta on ohjeistettu, että jos koehenkilö satunnaistetaan toiseen ryhmään, heidän tulisi aloittaa valmistelu ja antaminen sekä vasaaktiivisille amiineille että hydrokortisonille mahdollisimman pian.

5. Hoidon alkaessa molemmissa ryhmissä kardiologi suorittaa alkuperäisen ekkokardiografisen arvioinnin käyttäen Vivid 4 -laitetta 6 MHz sektoritransducerilla. Arviointi on protokolla, jota käytetään synnynnäisten sydänepämuodostumien poissulkemiseen sekä sydämentoiminnan ja hemodynaamisten ominaisuuksien arviointiin. Arviointi sisältää seuraavat:

   1. Ikkunat: Sijainnit, joihin transducer asetetaan saadakseen spesifisiä mittauksia. Nämä sisältävät subkostaan lyhyen ja pitkän akselin, parasternalisen lyhyen ja pitkän akselin, apikaalisen ikkunan ja suprasternalisen ikkunan.
   2. Mittaukset: Kaikki läpät, keuhkojen haarat, aortan kaari ja kaikki neljä kammiota.
   3. Keuhko- ja systeminen laskimopaluu tulisi määritellä, samoin kuin esiintyvät shuntit ja kammioiden toiminta (systolinen ja diastolinen).
   4. Jos löydetään avoin ductus arteriosus, arvioidaan seuraavat:

   i. Ductin ominaisuudet: ductin halkaisija, oikosulku ja virtaus ductin kautta.

   ii. Keski-aivovaltimon (MCA) diastolinen virtaus: transducer asetetaan tasoon, joka on poikittainen koronaalisompeeseen, MCA tunnistetaan väri-Dopplerin avulla ja systolinen ja diastolinen virtauskuvio havaitaan M-moodissa määrittääkseen, onko diastolista varastusta, eli onko poissaolevaa tai käänteistä diastolista virtausta (katso Kuva 3.).

   iii. Diastolinen virtaus celiaakirunkoossa ja ylemmässä mesenteriaalivaltimossa: asettamalla anturi subkostaaliseen ikkunaan, väri-Doppleria käytetään valtimoiden paikantamiseen ja sitten M-moodin virtaus saadaan arvioimaan virtausta systolen ja diastolen aikana. Tämä tunnistaa mahdolliset virtahäiriöt diastolen aikana (katso Kuva 4).

6. Vasaaktiivisten aineiden aloittamisen jälkeen jokaisen potilaan elintoimintojen ja kliinisen edistymisen läheistä seurantaa suoritetaan käyttäen hoitotaulukoita ja lääketieteellisiä muistiinpanoja (sähköisiä ja fyysisiä tallenteita):

   A) Hoitajan tallentamat elintoiminnat ovat ne, jotka on otettu sähköisestä monitorista. Erityisesti verenpaine mitataan ei-invasiivisesti käyttäen Mindray-Bene View T5 -järjestelmää sekä leveydeltään sopivia mansetteja.

   B) Käytetty aminerginen tuki, käyttöaika ja annos. C) Diagnosoidut liitännäissairaudet. D) Lisähappituen tyyppi (avustettu mekaaninen ventilointi, CPAP tai vapaa virtaus happi) ja sen kesto.

7. Koehenkilöitä seurataan seitsemän päivää hoidon alkamisen jälkeen.
8. Kiinnostuksen kohteena olevat muuttujat kerätään keräilytaulukkoon.
9. Tietokanta luodaan kerätyllä tiedolla, jota analysoidaan käyttäen Stata versiota 13.

BIOTURVALLISUUSTOIMENPITEET:

Potilasturvallisuus on prioriteetti terveysjärjestelmille maailmanlaajuisesti. Maailman terveysjärjestön (WHO) kautta perustetun Global Partnership for Patient Safetyin kautta asetettiin tavoite estää haitallisia tapahtumia hoidon aikana terveyslaitoksissa, varmistaen siten riskittömän hoidon.

Neonaalisessa kehitysvaiheessa olevat yksilöt ovat alttiimpia vammoille sairaalaoloissaan, joten tarvitaan erityisiä turvallisuustoimenpiteitä riskien estämiseksi heidän hoidossaan. Sen mukaisesti on ehdotettu ohjeita tälle ikäryhmälle perustuen maailman terveysjärjestön (WHO) asettamiin kuuteen kansainväliseen potilasturvallisuustavoitteeseen. Vähentääkseen mahdollisuutta haitallisten tapahtumien sattumiseen tutkimuskoehenkilöiden hoidon aikana tutkijat ja yhteistyökumppanit varmistavat seuraavat:

1. Tunnistaa koehenkilöt oikein ennen satunnaistamista ja koko tutkimuksen ajan tarjoamalla täydellisen nimen, sosiaaliturvatunnuksen, syntymäajan ja tutkimusosallistujan kansionumeron.
2. Parannettu tehokas viestintä ryhmään, johon se kuuluu (kontrolli vs. interventio), vahvistamalla kahden henkilön toimesta suullisesti ja kirjallisesti, eli vastaavan tutkijan ja määrätyn lääkärin toimesta.
3. Korkean riskin lääkkeiden turvallisuuden parantaminen: Vaikka hydrokortisonia ei pidetä korkean riskin lääkkeenä sellaisenaan, sitä on annettava oikein varmistaen, että resepti on 1 milligramma per kilogramma koehenkilön painoa joka 8. tunti hoitohenkilökunnan ohjeiden mukaan. Sekä pääasiallinen tutkija että hoitava lääkäri tulee varmistaa, että resepti on kirjoitettu oikein ja ymmärrettävästi hoitohenkilökunnalle.
4. Varmistetaan, että leikkaukset suoritetaan oikeassa paikassa, oikealla menettelyllä ja oikealla potilaalla: neonataalisen tehohoidon yksikön rutiinitoiminnot.
5. Terveydenhuollon aiheuttamien infektioiden vähentäminen: Jatkuvaa seurantaa tulee suorittaa opportunistisen sepsiksen, erityisesti Candida sp.:n, esiintymisestä. Jos se on läsnä yli 20 %, tutkimus tulisi keskeyttää.
6. Potilaiden vammojen riskin vähentäminen putoamisista: Neonataalisen tehohoidon yksikön rutiinitoiminnot.

Lisäksi seuraavia kohtia otetaan huomioon varmistaakseen vastasyntyneiden turvallisuuden tässä kliinisessä tutkimuksessa:

• Ensinnäkin potilaan on täytettävä sarja ehtoja, ns. sisällytyskriteerit ja poissulkemiskriteerit.
• Tietoon perustuva suostumus: Vanhempien on annettava lupa koehenkilön osallistumisesta tutkimukseen saadessaan selityksen tutkimuksesta ja luettuaan tietoon perustuvan suostumuksen, puhuttuaan hoitavan lääkärinsä ja pääasiallisen tutkijan kanssa, sekä esitettyään kysymyksiä. Kun koehenkilö on valittu, vanhempien tai huoltajien tulee olla tietoisia ja informoituja tutkimuksen ominaisuuksista. Tieto annetaan kirjallisesti ja se on kirjoitettu selkein ja ymmärrettävin termeillä. Lisäksi perheellä on mahdollisuus saada suullista tietoa kaikesta tiedosta, jota he eivät ymmärrä tai vaativat selvennystä. Tiedon saamisen jälkeen heille tarjotaan pohdinta-aikaa tutkimuksen vastuullisten toimesta päättääkseen osallistumisesta ja antaakseen vapaan, vapaaehtoisen ja tiedon perustuvan suostumuksensa allekirjoittamalla vastaavan asiakirjan. Kaikissa tapauksissa tutkija hyväksyy vanhempien tai huoltajien eksplisiittisen toiveen kieltäytyä osallistumasta tutkimukseen tai vetäytyä milloin tahansa.
• Oikeudellinen viitekehys määrittää oikeudelliset menettelyt ja valvontajärjestelmät kliinisen tutkimuksen alusta loppuun. Erityisesti on huomionarvoista NOM-012-SSA3-2012, joka määrittää kriteerit terveystutkimusprojektien toteuttamiselle ihmisissä. Se sisältää avainvarmistuksina alaikäisten oikeuksien suojelun ja tarpeen asiantuntijoille, joilla on koulutus tai kokemus alaikäisten käsittelystä, osallistua kliinisten tutkimusten arviointiin.
• Kliininen tutkimus aloitettiin vasta, kun HGO 4:n tutkimuseettinen komitea antoi myönteisen lausunnon.
• Tieto- ja turvallisuusvalvontakomitea (välianalyysi): Tämä komitea koostuu kahdesta asiantuntijatutkimusavustajasta, jotka sijaitsevat yksikön ulkopuolella ja jotka saavat tietoa tutkimuskoehenkilöistä suorittaakseen alustavan tilastollisen analyysin. Nämä tutkimusavustajat ovat sokeutettuja potilaiden satunnaistamiselle. He tarkastelevat tutkimustuloksia ja voivat keskeyttää tutkimuksen, jos kokeellinen hoito aiheuttaa haittaa osallistujille, eli jos interventioryhmän potilailla on korkeampi suoliston perforaation esiintyvyys kuin kirjallisuudessa kuvattu (>1,1 % vastasyntyneillä, jotka painavat yli 1 000 g jopa 1 500 g ja >7,4 % vastasyntyneillä, jotka painavat alle 1 000 g) tai korkeampi Candida sp. infektion esiintyvyys (>20 %). Jos havaitaan korkeampi näiden vakavien haittatapahtumien esiintyvyys interventioryhmässä verrattuna kontrolliryhmään (tilastollisesti ja kliinisesti merkitsevästi), tutkimus keskeytetään.
• Tutkimuksen päätyttyä tutkijat sitoutuvat julkaisemaan saadut tulokset tieteellisissä aikakauslehdissä, olivatpa ne suotuisia tai epäsuotuisia työhypoteesille. Osallistuvien potilaiden anonymiteetti säilytetään aina.
• Kliininen tutkimus suunniteltiin minimoimaan osallistujien riski perustuen laajaan ja perusteelliseen aiheesta tehtyyn kirjallisuuskatsaukseen. Uskotaan, että tutkimuskoehenkilöt eivät kohtaa mitään ylimääräistä riskiä osallistuessaan tutkimukseen; päinvastoin, heillä on todennäköisemmin parantunut selviytyminen ja vähentynyt riski kehittää šokkiin liittyviä liitännäissairauksia.
• Tässä tutkimuksessa päätettiin olla käyttämättä lumelääkettä, jotta koehenkilöitä ei riistettäisi heidän terveydelleen välttämättömästä hoidosta. Lisäksi hoitavalla lääkärillä on mahdollisuus lopettaa hydrokortisonin antaminen, jos hän katsoo sen olevan turvaton potilaalleen.
• Hydrokortisoniannos: Käytetty hydrokortisoniannos vastaa kortisolia, jota ihmiset tuottavat stressijaksojen aikana, ja annosta, jolla on havaittu alhaisempi sivuvaikutusten esiintyvyys muissa kliinisissä tutkimuksissa. Käytön kesto riippuu koehenkilön kliinisestä kulusta; eli jos koehenkilön šokki ratkeaa 72 tunnin kuluessa eikä enää tarvitse aminergistä tukea, hydrokortisonin käyttö voidaan lopettaa, jolloin koehenkilöt saavat tätä hoitoa kolmesta viiteen päivään. Tätä hoitoa ei tulisi käyttää yli viiden päivän ajan, kuten kirjallisuudessa on kuvattu.

TIEDON ANALYSOINTI:

Kaikki satunnaistetut koehenkilöt sisällytetään aikeista hoitoon -analyysiin. Suoritetaan seuraava tiedon analysointi:

Kuvaileva tilasto: Laadullisia muuttujia ilmaistaan frekvensseinä ja prosentteina; kvantitatiivisille muuttujille suoritetaan testi määrittääkseen datan parametrinen jakauma. Jakauman tyypin perusteella nämä muuttujat ilmaistaan keskeisen trendin mittareina (keskiarvo, mediaani) ja hajontana (keskihajonta, minimi-maksimi väli tai kvartiilivälit).

Jos löydetään eroja hoitoryhmien välillä, suoritetaan säärittelemätön analyysi ja toinen säädelty muuttujalle, joka epätasapainotti ryhmiä.

Päättelevä tilasto: Luomalla vertailuryhmiä koehenkilöille, joille hydrokortisonia annetaan varhaisesti ja joille ei, suoritetaan seuraava analyysi:

1. Kaksimuuttujainen: Laadullisille muuttujille käytetään khiin neliö- tai Fisherin tarkkaa testiä; kvantitatiivisille muuttujille käytetään Mann-Whitney T- tai U-testiä. P-arvo <0,5 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.
2. Tulokset tai haittatapahtumat analysoidaan käyttäen varianssianalyysiä tai kovarianssia jatkuville tuloksille ja logistista regressioanalyysiä tai Fisherin tarkkaa testiä binäärisille tuloksille.
3. Riskiero (RRR) kahden ryhmän välillä suhteessa kontrolliin ja absoluuttinen riskin vähennys (RAR) lasketaan.
4. Kaplan-Meier-käyrät suoritetaan tapahtumien esiintymisen analysoimiseksi ja interventioiden vaikutusta näihin tapahtumiin arvioidaan käyttäen Coxin suhteellista riskimallia (jälkianalyysi).

EETTISET NÄKÖKOHDAT:

1. Tutkija takaa, että tämä tutkimus noudattaa Meksikon yleisen terveyslain lainsäädäntöä ja määräyksiä terveystutkimuksesta, joka tarjoaa suuremman suojan tutkimuksen kohteille.
2. Yleisen terveyslain terveystutkimuksesta annetun asetuksen 17. artiklan mukaisesti tätä projektia pidetään "tutkimuksena, jossa on enemmän kuin vähimmäisriski", koska suoritetaan kliininen interventio, jossa hydrokortisonia annetaan fysiologisina annoksina yhdessä vasaaktiivisten amiinien kanssa hyvin alhaisen syntymäpainoisille vastasyntyneille, joilla on diagnosoitu šokki.

3. Tämän tutkimuksen menettelyt noudattavat eettisiä standardeja, yleisen terveyslain tutkimuksesta annettua asetusta ja toteutetaan täysin noudattaen seuraavia "Helsingin julistuksen" (ja sen Tokion, Venetsian, Hong Kongin ja Etelä-Afrikan muutosten) periaatteita, joissa tutkija takaa, että:

   1. Suoritettiin perusteellinen tieteellisen kirjallisuuden haku käsiteltävästä aiheesta, ja uuden tiedon etsintä jatkuu koko tutkimuksen ajan.
   2. Kaikki tutkimuskoehenkilöt saavat standardihoidon septiseen šokkiin kansainvälisesti hyväksyttyjen kliinisten käytäntöohjeiden mukaisesti.
   3. Tätä protokollaa tarkasteli ja hyväksyi tutkimuseettinen komitea ja paikallinen terveystutkimuskomitea UMAE HGO 4 "Luis Castelazo Ayala" Meksikon sosiaaliturvainstituutissa. Protokollalla on seuraava rekisteröintinumero: R-2024-3606-155.
   4. Tätä protokollaa suorittavat tieteellisesti pätevät henkilöt kliinisesti pätevien, erikoisalalleen sertifioitujen lääkärien tiimin valvonnassa.
   5. Tämä protokolla ylläpitää yksilöiden luottamuksellisuutta.
   6. Tämä tutkimus vaatii kirjallisen tietoon perustuvan suostumuskirjeen. Tietoon perustuvan suostumuksen saa koehenkilön hoitava lääkäri, joka ei kuulu tutkimusavustajiin ja joka erityisesti huolehtii siitä, että laillisia huoltajia ei painosteta osallistumaan tutkimukseen. Jos vanhemmilla on lisäkysymyksiä ja he vaativat lisäselitystä menettelyistä, riskeistä ja hyödyistä, lisäselitys annetaan tutkijan tai tutkimusavustajan toimesta.
4. Nürnbergin koodin ja Belmont-raportin sisältämät periaatteet kunnioitetaan täysin.
5. Osallistujien kutsunta ja tietoon perustuvan suostumuksen saaminen menetellään seuraavasti: kun ennenaikaisen vauvan syntymä, joka painaa <1 500 g, on rekisteröity, laillisille huoltajille ilmoitetaan mahdollisuudesta esiintyä šokin merkkejä ja tarvetta amiinien hoidolle. Heidät kutsutaan osallistumaan tutkimusprojektiin, jossa he satunnaistetaan saamaan standardihoidon tai standardihoidon plus varhainen hydrokortisoni fysiologisina annoksina kolmesta viiteen päivään.
6. Menettely henkilötietojen ja saatujen tietojen luottamuksellisuuden varmistamiseksi on seuraava: jokaiselle vastasyntyneelle annetaan kansio, joka koostuu äidin sukunimen ensimmäisestä kirjaimesta ja peräkkäisestä numerosta, kun taas vastasyntyneen nimi ja liittymätiedot pysyvät vastuullisen tutkijan tietokonelaitteistossa suojattuina salasanalla.
7. Hyvien kliinisten käytäntöjen ohjeita noudatetaan standardina tämän tutkimusprojektin kehittämisessä. Pääasiallinen tutkija on vastuussa näiden ohjeiden noudattamisen valvonnasta, paikallisten lakien kunnioittamisesta ja protokollan noudattamisesta. Tiimi on järjestetty auttamaan odotusten täyttämisessä rekrytoitujen koehenkilöiden lukumäärässä, rekrytoinnin aikataulussa ja tuotetun datan laadussa.
8. Lopuksi, kuten aiemmin mainittiin "Bioturvallisuustoimenpiteet"-osiossa, on muodostettu turvallisuuskomitea kahdella apulaisutkijalla (sokeutettuina koehenkilöiden satunnaistamiselle), joka suorittaa välianalyysin arvioidakseen, onko korkeampi suoliston perforaation tai Candida sp. infektion esiintyvyys kuin kirjallisuudessa kuvattu tässä ikäryhmässä koehenkilöillä, joille hydrokortisonia annetaan varhaisesti, johtaen tämän tutkimuksen keskeyttämiseen.