极早产新生儿休克早期氢化可的松与常规治疗的比较 - 一项开放随机对照试验

工作策略：

第一阶段：

1. 最初，主要研究人员针对新生儿重症监护室的新生儿科医生开展了一项信息宣传活动，旨在统一休克诊断标准，提供早产儿治疗最新进展信息，并宣传研究项目的特点。

   1. 根据最新的循证建议制定了休克处理流程，以统一早产儿休克的诊断标准及其根据病理生理学的治疗方法。
   2. 该流程可在新生儿重症监护室每位医生的计算机上获取。
   3. 该流程已通过医生轮班期间的多次讲座向所有医生传播。
   4. 该流程还以1.5 x 2米的海报形式打印出来，放置在新生儿重症监护室医生办公室以便快速查阅。
   5. 所有医生均被邀请参与研究项目。

2. 另一方面，针对新生儿重症监护室的护理人员开展了一项信息宣传活动，旨在更新他们对早产儿正确测量血压的知识并统一标准。

   1. 制作了包含血压测量更新信息的海报。
   2. 这些海报打印在1.2 x 70厘米的纸张上。海报被放置在新生儿重症监护室的战略位置，以便工作人员随时获取信息。
   3. 向两个服务部门和所有三个班次的护理人员进行了关于研究项目及其在早期发现休克症状中参与重要性的信息讲座。

第二阶段：

1. 研究人员识别进入新生儿重症监护室的极低出生体重受试者（<1,500克）。
2. 受试者入院后，研究人员向其父母解释，如果他们的孩子在住院前14天内出现临床恶化，可以参加这项临床试验。详细解释了休克、标准治疗、氢化可的松的使用、其益处和潜在风险。如果父母同意孩子参与试验，主治医生会让他们阅读并签署知情同意书。

3. 获得父母知情同意的受试者在宫外生活的前14天内接受随访，以纳入诊断为休克的受试者：

   1. 休克诊断由主治医生做出，并与护理人员确认临床数据。
   2. 医生和护理人员均在各自的记录中记录发现的临床数据。

4. 当主治医生决定开始使用胺能支持时，他/她应取用随机化表格，该表格位于医生办公室触手可及的盒子内：

   1. 由对受试者身份不知情的研究助理使用基于Stata 13的随机数生成表进行5个区块的区块随机化。此随机抽样的目的是估计治疗和区块的效果，并检验所有主要因素水平产生相同效果的假设，与至少两个水平显著不同的备择假设。这些随机化区块被放在一个盒子里，配有相应的治疗，以便主治医生可以抽取一张带有相应分配的纸张。
   2. 所有新生儿科医生均已被告知正在进行的研究以及盒子内装有随机化纸张的“随机化”盒子的存在。根据相应的随机化，盒子内放置了两种类型的纸张。纸张上可能有两种说明：一种为“标准化治疗（根据主治医生标准的标准治疗）”，另一种为“标准化治疗加氢化可的松（1毫克/公斤/天，每8小时一次）”。
   3. 主治医生将在医疗记录中确定并告知护理人员受试者将接受的治疗类型，无论是常规治疗还是常规治疗加早期氢化可的松。护理人员已被告知，如果受试者被随机分配到第二组，他们应尽快开始准备和给予血管活性胺和氢化可的松。

5. 在两组治疗开始时，心脏病专家将使用配备6 MHz扇形换能器的Vivid 4设备进行初始超声心动图评估。该评估是一个用于排除先天性心脏畸形并评估心脏功能和血流动力学特征的方案。评估包括以下内容：

   1. 窗口：放置换能器以获取特定测量的位置。包括肋下短轴和长轴、胸骨旁短轴和长轴、心尖窗口和胸骨上窗口。
   2. 测量：所有瓣膜、肺分支、主动脉弓和所有四个心腔。
   3. 应定义肺和体静脉回流，以及存在的分流和心室功能（收缩和舒张）。
   4. 如果发现动脉导管未闭，将评估以下内容：

   i. 导管特征：导管直径、短路和通过导管的血流。

   ii. 大脑中动脉（MCA）舒张期血流：将换能器置于与冠状缝横切的平面上，使用彩色多普勒识别MCA，并在M模式下观察收缩期和舒张期血流模式，以确定是否存在舒张期窃血，即是否存在缺失或反向的舒张期血流（见图3）。

   iii. 腹腔干和肠系膜上动脉的舒张期血流：通过将探头置于肋下窗口，使用彩色多普勒定位动脉，然后获取M模式血流以评估收缩期和舒张期的血流。这可以识别舒张期任何血流紊乱（见图4）。

6. 开始使用血管活性药物后，将使用护理记录单和医疗记录（电子和纸质记录）对每位患者的生命体征和临床进展进行密切监测：

   A) 护士记录的生命体征将来自电子监护仪。具体而言，血压将使用Mindray-Bene View T5系统以及宽度合适的袖带进行无创测量。

   B) 使用的胺能支持、使用时间和剂量。C) 诊断出的相关合并症。D) 补充氧气支持的类型（辅助机械通气、CPAP或自由流动氧气）及其持续时间。

7. 受试者将在治疗开始后随访七天。
8. 将收集感兴趣变量到收集表中。
9. 将生成包含收集信息的数据库，并使用Stata版本13进行分析。

生物安全措施：

患者安全是全球卫生系统的优先事项。通过全球患者安全伙伴关系，世界卫生组织（WHO）确立了在卫生机构护理期间预防不良事件的目标，从而确保无风险护理。

处于新生儿发育阶段的个体在住院期间更容易受到伤害，因此需要特定的安全措施来预防其护理期间的风险。因此，基于世界卫生组织（WHO）确立的六个国际患者安全目标，已为此年龄组提出了指南。为了最小化研究受试者护理期间发生不良事件的可能性，研究人员和合作者确保以下事项：

1. 通过提供全名、社会保障号、出生日期和研究参与者档案号，在随机化和整个试验过程中正确识别受试者。
2. 通过由负责研究员和指定医生两人口头和书面验证其所属组别（对照组与干预组），改进有效沟通。
3. 提高高风险药物的安全性：尽管氢化可的松本身不被视为高风险药物，但必须正确给药，确保处方为每8小时每公斤受试者体重1毫克，由护理人员执行。主要研究员和主治医生均须验证处方书写正确且护理人员可理解。
4. 确保手术在正确的位置、以正确的程序和对正确的患者进行：常规新生儿重症监护室活动。
5. 减少医疗保健相关感染：应持续监测机会性败血症的存在，尤其是念珠菌属。如果其发生率超过20%，应停止试验。
6. 减少患者因跌倒受伤的风险：常规新生儿重症监护室活动。

此外，为确保本临床试验中新生儿的安全，将考虑以下要点：

• 首先，患者必须满足一系列条件，即所谓的纳入标准和排除标准。
• 知情同意：父母在收到研究说明、阅读知情同意书、与主治医生和主要研究员交谈并提问后，必须允许受试者参与研究。一旦受试者被选中，父母或监护人必须了解并被告知研究的特点。信息以书面形式提供，并使用清晰易懂的术语书写。此外，家庭有机会就任何不理解或需要澄清的信息获得口头解释。在收到信息后，研究负责人提供反思期，以决定是否参与并通过签署相应文件给予自由、自愿和知情的同意。在任何情况下，研究员都接受父母或监护人明确拒绝参与试验或随时退出的意愿。
• 法律框架确立了从临床试验开始到结束的法律程序和控制体系。特别值得注意的是NOM-012-SSA3-2012，它规定了在人类受试者中执行健康研究项目的标准。它纳入了保护未成年人权利和需要具有处理未成年人培训或经验的专家参与临床试验评估作为关键保障措施。
• 临床试验在获得HGO 4研究伦理委员会的有利意见后启动。
• 数据和安全监测委员会（中期分析）：该委员会由两名位于单位外部的专家研究助理共同组成，他们接收研究受试者的信息以进行初步统计分析。这些研究助理对患者随机化不知情。他们审查研究结果，如果实验性治疗对参与者造成伤害，即如果干预组患者肠道穿孔发生率高于文献描述（>1.1%在体重超过1,000克至1,500克的新生儿中，以及>7.4%在体重低于1,000克的新生儿中）或念珠菌属感染发生率高于20%，可以停止试验。如果干预组与对照组相比这些严重不良事件的发生率更高（具有统计学和临床意义），研究将停止。
• 研究完成后，研究人员同意将获得的结果发表在科学期刊上，无论对工作假设有利还是不利。参与患者的匿名性将始终得到维护。
• 临床试验旨在最小化参与者的风险，基于对该主题广泛而详尽的文献回顾。认为研究受试者通过参与试验不会承担任何额外风险；相反，他们更有可能提高生存率并降低发生与休克相关的合并症的风险。
• 在本研究中，决定不使用安慰剂，以免受试者被剥夺对其健康必要的治疗。此外，主治医生如果认为氢化可的松对其患者不安全，可以选择停止给药。
• 氢化可的松剂量：使用的氢化可的松剂量相当于人类在应激期间产生的皮质醇，并且是在其他临床试验中观察到副作用发生率较低的剂量。使用持续时间取决于受试者的临床过程；即，如果受试者的休克在72小时内解决且不再需要胺能支持，可以停用氢化可的松，允许受试者接受此治疗三至五天。根据文献描述，此治疗不应使用超过五天。

数据分析：

所有随机化受试者将纳入意向性治疗分析。将执行以下数据分析：

描述性统计：定性变量将表示为频率和百分比；对于定量变量，将执行检验以确定数据的参数分布。基于分布类型，这些变量将表示为集中趋势度量（均值、中位数）和离散度量（标准差、最小-最大区间或四分位距）。

如果发现治疗组之间存在差异，将执行未调整分析和另一项针对导致组间不平衡变量的调整分析。

推断统计：通过创建早期给予氢化可的松与未早期给予氢化可的松受试者之间的比较组，将执行以下分析：

1. 双变量：对于定性变量，将使用卡方检验或Fisher精确检验；对于定量变量，将使用Mann-Whitney T检验或U检验。p值<0.5将被认为具有统计学意义。
2. 结果或不良事件将使用方差分析或协方差分析连续结果，使用逻辑回归分析或Fisher精确检验分析二元结果。
3. 将计算两组相对于对照组的风险比（RRR）和绝对风险降低（RAR）。
4. 将执行Kaplan-Meier曲线以分析事件发生情况，并使用Cox比例风险模型评估干预对这些事件的影响（事后分析）。

伦理方面：

1. 研究员保证本研究符合墨西哥《健康研究通用卫生法》的立法和法规，该法为研究受试者提供了更多保护。
2. 根据《健康研究通用卫生法条例》第17条，本项目被视为“风险大于最小的研究”，因为对诊断为休克的极低出生体重新生儿进行了临床干预，其中以生理剂量给予氢化可的松与血管活性胺。

3. 本研究程序遵循伦理标准、《健康研究通用卫生法条例》，并将完全符合以下“赫尔辛基宣言”（及其在东京、威尼斯、香港和南非的修正案）原则，研究员保证：

   1. 对所涉及主题进行了彻底的科学文献检索，并在整个研究过程中继续寻找新信息。
   2. 所有研究受试者均接受国际认可的临床实践指南中规定的感染性休克标准治疗。
   3. 本方案已由墨西哥社会保障研究所UMAE HGO 4“Luis Castelazo Ayala”的研究伦理委员会和地方健康研究委员会审查并批准。本方案具有以下注册号：R-2024-3606-155。
   4. 本方案由科学合格人员在临床能力强的经认证专科医生团队监督下执行。
   5. 本方案将保持个人机密性。
   6. 本研究需要书面知情同意书。知情同意由受试者的主治医生获取，该医生不是研究助理的一部分，并特别小心确保法定监护人不受压力参与研究。如果父母有进一步问题并需要进一步解释程序、风险和益处，将由研究员或研究助理提供进一步解释。
4. 完全尊重《纽伦堡法典》和《贝尔蒙特报告》中包含的原则。
5. 邀请参与者和获取知情同意的程序如下：一旦登记出生体重<1,500克的早产儿，法定监护人将被告知可能出现休克迹象并需要胺能治疗的可能性。他们被邀请参与研究项目，其中他们被随机分配接受标准治疗或标准治疗加早期氢化可的松生理剂量三至五天。
6. 确保个人数据和所获信息机密性的程序如下：每个新生儿被分配一个档案号，由母姓首字母和一个连续数字组成，而新生儿的姓名和隶属关系将保存在负责研究员的计算机设备上，并受密码保护。
7. 遵循《良好临床实践》指南作为开发本研究项目的标准。主要研究员负责监督这些指南的遵守情况、尊重当地法律以及遵守方案。已组织一个团队以帮助满足关于招募受试者数量、招募时间框架和生成数据质量的期望。
8. 最后，如先前在“生物安全措施”部分所述，已组建一个安全委员会，由两名研究助理（对受试者随机化不知情）组成，正在进行中期分析以评估早期给予氢化可的松的受试者中肠道穿孔或念珠菌属感染的发生率是否高于此年龄组文献描述，从而导致本研究终止。