Tidig Hydrokortison kontra Regelbunden Behandling vid Chock hos Extremt Prematurfödda Neonater - en Öppen Randomiserad Kontrollerad Studie

ARBETSSTRATEGI:

FAS I:

1. Initialt genomförde huvudforskarna en informationskampanj riktad till neonatologer på neonatalavdelningen för intensivvård för att ena kriterierna för diagnos av chock, ge information om aktuella utvecklingar i behandling av för tidigt födda nyfödda och sprida kännedom om forskningsprojektets egenskaper.

   1. En chockalgoritm utvecklades enligt de senaste evidensbaserade rekommendationerna för att ena kriterierna för diagnos av chock hos för tidigt födda spädbarn och dess behandling enligt patofysiologin.
   2. Algoritmen finns tillgänglig på datorerna för var och en av läkarna på NICU.
   3. Algoritmen har spridits till alla läkare genom flera föredrag under deras skift.
   4. Denna algoritm trycktes också på 1,5 x 2 meter stora affischer, som placerades på NICU-läkarnas kontor för snabb åtkomst.
   5. Alla läkare har bjudits in att samarbeta i forskningsprojektet.

2. Å andra sidan har en informationskampanj genomförts riktad till sjuksköterskepersonalen på NICU med målet att uppdatera deras kunskaper om korrekt mätning av blodtryck hos för tidigt födda nyfödda och ena kriterierna.

   1. Affischer gjordes med uppdaterad information om blodtrycksmätning.
   2. Dessa affischer trycktes på 1,2 x 70 cm ark. Affischerna placerades på strategiska platser på NICU så att informationen var lätt tillgänglig för personalen.
   3. Ett informativt föredrag hölls för sjuksköterskepersonalen på båda avdelningarna och alla tre skift om forskningsprojektet och vikten av deras deltagande i tidig upptäckt av chocksymptom.

FAS II:

1. Forskarna identifierar mycket låg födelsevikt ämnen (<1 500 g) som kommer in på NICU.
2. Efter att ämnena har antagits förklarar forskarna för deras föräldrar att de kan delta i denna kliniska prövning om deras barn uppvisar klinisk försämring under de första 14 dagarna av sjukhusvistelsen. De får en detaljerad förklaring av chock, standardbehandling, användning av hydrokortison, dess fördelar och potentiella risker. Om föräldrarna samtycker till att deras barn deltar i försöket, låter den behandlande läkaren dem läsa och underteckna det informerade samtyckesformuläret.

3. Ämnen med informerat föräldrasamtycke följs upp under de första 14 dagarna av extrauterint liv för att inkludera i studien de som diagnosticerats med chock:

   1. Diagnosen av chock ställs av den behandlande läkaren, som bekräftar de kliniska uppgifterna med sjuksköterskepersonalen.
   2. Både läkaren och sjuksköterskepersonalen registrerar de kliniska uppgifterna som finns i sina respektive anteckningar.

4. När den behandlande läkaren beslutar att inleda aminergt stöd, bör han eller hon ta ett randomiseringsformulär, som finns i en låda inom räckhåll för läkarkontoret:

   1. Blockrandomisering utförs av en forskningsmedarbetare som är blindad för ämnenas identitet i block om 5 med hjälp av en tabell för slumptalsgenerator baserad på Stata 13. Målet med detta randomiserade urval är att uppskatta effekterna av behandlingarna och blocken och testa hypotesen att alla nivåer av huvudfaktorn producerar samma effekt, mot alternativet att minst två skiljer sig signifikant. Dessa randomiserade block placeras i en låda med motsvarande behandling så att de behandlande läkarna kan ta ett papper med motsvarande tilldelning.
   2. Alla neonatologer har informerats om den pågående studien och närvaron av en "randomiserings" låda med papper inuti. Två typer av papper har placerats i lådan, beroende på motsvarande randomisering. Pappren kan ha två legend: en som består av "Standardiserad behandling (standardbehandling enligt den behandlande läkarens kriterier)" och den andra "Standardiserad behandling plus hydrokortison (1 mg/kg/dag var 8:e timme)".
   3. Den behandlande läkaren kommer att fastställa i läkarnoten och informera sjuksköterskepersonalen om vilken typ av behandling ämnet kommer att få, oavsett om det är den vanliga behandlingen eller den vanliga behandlingen plus tidig hydrokortison. Sjuksköterskepersonalen har instruerats att om ämnet randomiseras till den andra gruppen, ska de börja administrera och förbereda både de vasoaktiva aminer och hydrokortison så snart som möjligt.

5. Vid start av behandling i båda grupperna kommer kardiologen att utföra en initial ekokardiografisk utvärdering med hjälp av Vivid 4-enheten med en 6 MHz sektortransducer. Utvärderingen är ett protokoll som används för att utesluta medfödda hjärtmissbildningar och bedöma både hjärtfunktion och hemodynamiska egenskaper. Utvärderingen inkluderar följande:

   1. Fönster: Platser där transducern placeras för att få specifika mätningar. Dessa inkluderar den subkostala korta och långa axeln, den parasternala korta och långa axeln, det apikala fönstret och det suprasternala fönstret.
   2. Mätningar: Alla klaffar, pulmonala grenar, aortabåge och alla fyra kammare.
   3. Pulmonellt och systemiskt venöst återflöde bör definieras, liksom de närvarande shuntarna och ventrikelfunktion (systolisk och diastolisk).
   4. Om en öppen ductus arteriosus hittas, kommer följande att utvärderas:

   i. Ductusegenskaper: ductusdiameter, kortslutning och flöde genom ductus.

   ii. Diastoliskt flöde av mediecerebrala artären (MCA): transducern placeras i ett plan tvärs mot koronalsuturen, MCA identifieras med färgdoppler och systoliskt och diastoliskt flödemönster observeras i M-läge för att avgöra om det finns diastoliskt stöld, det vill säga om det finns frånvarande eller omvänt diastoliskt flöde (se figur 3.).

   iii. Diastoliskt flöde i truncus coeliacus och superior mesenterica artär: genom att placera proben i det subkostala fönstret används färgdoppler för att lokalisera artärerna och sedan erhålls M-läge flöde för att bedöma flöde under systole och diastole. Detta identifierar eventuella flödestörningar under diastole (se figur 4).

6. Efter start av vasoaktiva ämnen kommer nära övervakning av vitala tecken och klinisk förlopp för varje patient att genomföras med hjälp av sjuksköterskeformulär och läkaranteckningar (elektroniska och fysiska register):

   A) De vitala tecknen som registreras av sjuksköterskan kommer att vara de som tas från den elektroniska monitorn. Specifikt kommer blodtrycket att mätas icke-invasivt, med hjälp av Mindray-Bene View T5-systemet, såväl som breddpassande manschetter.

   B) Aminergt stöd som används, användningstid och dos. C) Associerade komorbiditeter som diagnosticeras. D) Typ av syretillskott (assisterad mekanisk ventilation, CPAP eller fritt flöde syre) och dess varaktighet.

7. Ämnen kommer att följas upp i sju dagar efter behandlingens start.
8. Variablerna av intresse kommer att samlas på insamlingsformuläret.
9. En databas kommer att genereras med den insamlade informationen, som kommer att analyseras med Stata version 13.

BIOSÄKERHETSÅTGÄRDER:

Patientsäkerhet är en prioritet för hälso- och sjukvårdssystem världen över. Genom Globalt partnerskap för patientsäkerhet etablerade Världshälsoorganisationen (WHO) målet att förebygga skadehändelser under vård i hälsoinstitutioner, och således säkerställa riskfri vård.

Individer i den neonatala utvecklingsfasen är mer sårbara för skador under deras sjukhusvistelse, så specifika säkerhetsåtgärder behövs för att förebygga risker under deras vård. Följaktligen har riktlinjer föreslagits för denna åldersgrupp, baserade på de sex internationella patientsäkerhetsmålen som etablerats av Världshälsoorganisationen (WHO). För att minimera möjligheten att skadehändelser inträffar under vården av studieämnen, säkerställer forskare och medarbetare följande:

1. Korrekt identifiera ämnen före randomisering och genom hela försöket genom att tillhandahålla fullständigt namn, personnummer, födelsedatum och studie deltagare folionummer.
2. Förbättrad effektiv kommunikation genom verifiering av indikationen av gruppen till vilken den tillhör (kontroll vs. intervention) av två personer verbalt och skriftligt, det vill säga av den ansvariga forskaren och den tilldelade läkaren.
3. Förbättring av säkerheten för högriskmediciner: Även om hydrokortison inte anses vara en högriskmedicin som sådan, måste den administreras korrekt, säkerställa att receptet är 1 milligram per kilogram av ämnets vikt var 8:e timme, enligt sjuksköterskepersonalens anvisningar. Både huvudforskaren och den behandlande läkaren måste verifiera att receptet är korrekt skrivet och förståeligt för sjuksköterskepersonalen.
4. Säkerställa att kirurgier utförs på rätt plats, med rätt procedur och med rätt patient: rutin NICU-aktiviteter.
5. Minskning av vårdrelaterade infektioner: Kontinuerlig övervakning för närvaro av opportunistisk sepsis, särskilt Candida sp., bör genomföras. Om den är närvarande i mer än 20 %, bör försöket stoppas.
6. Minska risken för patientskador från fall: Rutin NICU-aktiviteter.

Dessutom kommer följande punkter att övervägas för att säkerställa säkerheten för nyfödda i denna kliniska prövning:

• Först och främst måste patienten uppfylla en serie villkor, de så kallade inklusionskriterierna och exklusionskriterierna.
• Informerat samtycke: Föräldrar måste ge sitt tillstånd för att ämnet ska delta i studien efter att ha fått en förklaring om studien och läst det informerade samtyckesformuläret, talat med sin behandlande läkare och huvudforskaren, och ställt frågor. När ämnet har valts ut, måste föräldrar eller vårdnadshavare vara medvetna om och informerade om studieegenskaperna. Informationen tillhandahålls skriftligt och är skriven i tydliga och förståeliga termer. Dessutom har familjen möjlighet att få muntlig information om någon information de inte förstår eller kräver förtydligande. Efter att ha fått informationen erbjuds de en reflektionstid av de ansvariga för studien för att besluta om de vill delta och ge sitt fria, frivilliga och informerade samtycke genom att underteckna motsvarande dokument. I vilket fall som helst accepterar forskaren de uttryckliga önskningarna från föräldrar eller vårdnadshavare att vägra delta i försöket eller att dra sig tillbaka när som helst.
• Det juridiska ramverket etablerar de juridiska procedurerna och kontrollsystemen från början till slutet av den kliniska prövningen. Särskilt noterbart är NOM-012-SSA3-2012, som etablerar kriterierna för utförande av hälsoforskningsprojekt i mänskliga ämnen. Den inkluderar, som nyckelskyddsåtgärder, skyddet av minderårigas rättigheter och behovet av experter med utbildning eller erfarenhet i att hantera minderåriga för att delta i utvärderingen av kliniska prövningar.
• Den kliniska prövningen inleddes tills ett gynnsamt utlåtande erhölls från HGO 4 Forskningsetikkommitté.
• Data- och säkerhetsövervakningskommitté (Interimanalys): Denna kommitté är sammansatt av två expert forskningsmedarbetare belägna utanför enheten och som tar emot information från studieämnena för att utföra en preliminär statistisk analys. Dessa forskningsmedarbetare är blindade för patientrandomisering. De granskar studieresultaten och kan stoppa försöket om den experimentella behandlingen orsakar skada för deltagare, det vill säga om patienter i interventionsgruppen har en högre incidens av tarmperforation än beskrivet i litteraturen (>1,1 % i nyfödda som väger mer än 1 000 g upp till 1 500 g och >7,4 % i nyfödda som väger mindre än 1 000 g) eller en högre incidens av Candida sp infektion (>20 %). Om en högre incidens av dessa allvarliga biverkningar observeras i interventionsgruppen jämfört med kontrollgruppen (statistiskt och kliniskt signifikant), kommer studien att stoppas.
• Vid slutförande av studien, samtycker forskarna att publicera de erhållna resultaten i vetenskapliga tidskrifter, oavsett om de är gynnsamma eller ogynnsamma för arbetshypotesen. Anonymiteten för de deltagande patienterna kommer alltid att bibehållas.
• Den kliniska prövningen utformades för att minimera risk för deltagare, baserat på en omfattande och uttömmande granskning av litteraturen om ämnet. Det anses att studieämnena inte löper någon ytterligare risk genom att delta i försöket; tvärtom är det mer sannolikt att de förbättrar sin överlevnad och minskar risken för att utveckla komorbiditeter associerade med chock.
• I denna studie beslutades att inte använda placebo så att ämnen inte skulle berövas en behandling nödvändig för deras hälsa. Dessutom kommer den behandlande läkaren att ha möjligheten att stoppa administrationen av hydrokortison om han eller hon anser det osäkert för sin patient.
• Hydrokortisondos: Doseringen av hydrokortison som används är ekvivalent med kortisol producerat av människor under perioder av stress, och dosen med vilken en lägre incidens av biverkningar har observerats i andra kliniska prövningar. Användningens varaktighet beror på ämnets kliniska förlopp; det vill säga, om ämnets chock upplöses inom 72 timmar och inte längre kräver aminergt stöd, kan användningen av hydrokortison avbrytas, vilket tillåter ämnen att få denna behandling i tre till fem dagar. Denna behandling bör inte användas i mer än fem dagar, som beskrivs i litteraturen.

DATAANALYS:

Alla randomiserade ämnen kommer att inkluderas i en intention-to-treat-analys. Följande dataanalys kommer att utföras:

Beskrivande statistik: Kvalitativa variabler kommer att uttryckas som frekvenser och procent; för kvantitativa variabler kommer ett test att utföras för att bestämma den parametriska fördelningen av data. Baserat på fördelningstyp kommer dessa variabler att uttryckas i mått på central tendens (medelvärde, median) och spridning (standardavvikelse, minimum-maximum intervall, eller interkvartila intervall).

Om skillnader hittas mellan behandlingsgrupper, kommer en ojusterad analys och en annan justerad för variabeln som obalanserade grupperna att utföras.

Inferentiell statistik: Genom att skapa jämförelsegrupper mellan ämnen med och utan tidig administration av Hydrokortison, kommer följande analys att utföras:

1. Bivariat: För kvalitativa variabler kommer chi-två-test eller Fishers exakta test att användas; för kvantitativa variabler kommer Mann-Whitney T eller U-test att användas. Ett p-värde <0,5 kommer att betraktas som statistiskt signifikant.
2. Utfall eller biverkningar kommer att analyseras med variansanalys eller kovarians för kontinuerliga utfall och logistisk regressionsanalys eller Fishers exakta test för binära utfall.
3. Riskdifferensen (RRR) mellan de två grupperna med avseende på kontrollen och den absoluta riskminskningen (RAR) kommer att beräknas.
4. Kaplan-Meier-kurvor kommer att utföras för att analysera förekomsten av händelser och effekten av interventioner på dessa händelser kommer att utvärderas med hjälp av Cox proportional hazard-modell (post-hoc-analys).

ETISKA ASPEKTER:

1. Forskaren garanterar att denna studie följer lagstiftningen och föreskrifterna i Mexicos allmänna hälso- och sjukvårdslag om hälsoforskning, som ger större skydd till studieämnena.
2. I enlighet med artikel 17 i Föreskrifterna för den allmänna hälso- och sjukvårdslagen om hälsoforskning, anses detta projekt vara "forskning med mer än minimal risk", eftersom en klinisk intervention utförs i vilken Hydrokortison administreras i fysiologiska doser tillsammans med vasoaktiva aminer till mycket låg födelsevikt nyfödda diagnosticerade med Chock.

3. Procedurerna för denna studie följer de etiska standarderna, Föreskrifterna för den allmänna hälso- och sjukvårdslagen om forskning och kommer att utföras i full överensstämmelse med följande principer för "Helsingforsdeklarationen" (och dess ändringar i Tokyo, Venedig, Hong Kong och Sydafrika) där forskaren garanterar att:

   1. En grundlig sökning av den vetenskapliga litteraturen om ämnet som ska adresseras genomfördes, och sökandet efter ny information fortsätter under hela studieperioden.
   2. Alla studieämnen får standardbehandling för septisk chock som stipulerat i internationellt erkända kliniska praxisriktlinjer.
   3. Detta protokoll granskades och godkändes av Forskningsetikkommittén och den lokala hälsoforskningskommittén för UMAE HGO 4 "Luis Castelazo Ayala" av Mexikanska socialförsäkrings institutet. Protokollet har följande registreringsnummer: R-2024-3606-155.
   4. Detta protokoll utförs av vetenskapligt kvalificerade individer under överinseende av ett team av kliniskt kompetenta läkare certifierade i sin specialitet.
   5. Detta protokoll kommer att upprätthålla konfidentialiteten för individer.
   6. Denna studie kräver ett skriftligt informerat samtyckesbrev. Informerat samtycke erhålls av ämnets behandlande läkare, som inte är en del av forskningsmedarbetarna och som tar särskild omsorg att säkerställa att lagliga vårdnadshavare inte pressas till att delta i studien. Om föräldrar har ytterligare frågor och kräver ytterligare förklaring av procedurer, risker och fördelar, kommer ytterligare förklaring att tillhandahållas av forskaren eller en forskningsmedarbetare.
4. Principerna i Nürnbergkoden och Belmontrapporten respekteras fullt ut.
5. Proceduren för inbjudan av deltagare och erhållande av informerat samtycke är som följer: när födseln av ett för tidigt fött barn som väger <1 500 g registreras, kommer den lagliga vårdnadshavaren/vårdnadshavarna informeras om möjligheten att uppvisa tecken på chock och kräva hantering med aminer. De bjuds in att delta i forskningsprojektet där de randomiseras till att få standardbehandling eller standardbehandling plus tidig hydrokortison i fysiologiska doser i tre till fem dagar.
6. Proceduren för att säkerställa konfidentialiteten för personuppgifter och information som erhållits är som följer: varje nyfött tilldelas ett folio som består av den första bokstaven i det modersnamnet och ett på varandra följande nummer, medan nyföttets namn och tillhörighet kommer att förvaras och lösenordsskyddas på den ansvariga forskarens datormaskiner.
7. Riktlinjerna för God klinisk praxis följs som en standard för att utveckla detta forskningsprojekt. Huvudforskaren är ansvarig för att övervaka efterlevnaden av dessa riktlinjer, respekt för lokala lagar och följsamhet till protokollet. Ett team har organiserats för att hjälpa till att möta förväntningarna angående antalet rekryterade ämnen, tidsramen för rekrytering och kvaliteten på den genererade datan.
8. Slutligen, som tidigare nämnts i avsnittet "Biosäkerhetsåtgärder", har en säkerhetskommitté bildats med två associerade forskare (blinderade för ämnenas randomisering) som genomför en interimanalys för att bedöma om det finns en högre incidens av tarmperforation eller Candida sp. infektion än beskrivet i litteraturen i denna åldersgrupp i ämnen till vilka hydrokortison administreras tidigt, vilket leder till avbrott av denna studie.