Frühe Hydrocortison-Behandlung versus Standardtherapie bei Schock bei extrem frühgeborenen Neugeborenen - eine offene randomisierte kontrollierte Studie

ARBEITSSTRATEGIE:

PHASE I:

1. Zunächst führten die Hauptuntersuchungspersonen eine Informationskampagne für Neonatologen auf der Neonatologischen Intensivstation durch, um Kriterien für die Diagnose von Schock zu vereinheitlichen, Informationen über aktuelle Entwicklungen in der Behandlung von Frühgeborenen bereitzustellen und die Merkmale des Forschungsprojekts bekannt zu machen.

   1. Ein Schock-Algorithmus wurde gemäß den neuesten evidenzbasierten Empfehlungen entwickelt, um Kriterien für die Diagnose von Schock bei Frühgeborenen und dessen Behandlung entsprechend der Pathophysiologie zu vereinheitlichen.
   2. Der Algorithmus ist auf den Computern jedes Arztes auf der NICU verfügbar.
   3. Der Algorithmus wurde allen Ärzten durch mehrere Gespräche während ihrer Schicht bekannt gemacht.
   4. Dieser Algorithmus wurde auch auf 1,5 x 2 Meter großen Postern gedruckt, die in den Büros der NICU-Ärzte für schnellen Zugriff platziert wurden.
   5. Alle Ärzte wurden eingeladen, am Forschungsprojekt mitzuarbeiten.

2. Andererseits wurde eine Informationskampagne für das Pflegepersonal der NICU durchgeführt, um deren Kenntnisse über die korrekte Messung des Blutdrucks bei Frühgeborenen zu aktualisieren und Kriterien zu vereinheitlichen.

   1. Es wurden Poster mit aktualisierten Informationen zur Blutdruckmessung erstellt.
   2. Diese Poster wurden auf 1,2 x 70 cm großen Blättern gedruckt. Die Poster wurden an strategischen Orten in der NICU platziert, damit die Informationen für das Personal leicht verfügbar waren.
   3. Es wurde ein informativer Vortrag für das Pflegepersonal beider Dienste und aller drei Schichten über das Forschungsprojekt und die Bedeutung ihrer Teilnahme an der frühzeitigen Erkennung von Schocksymptomen gehalten.

PHASE II:

1. Die Untersucher identifizieren Probanden mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (<1.500 g), die in die NICU aufgenommen werden.
2. Nach der Aufnahme der Probanden erklären die Untersucher ihren Eltern, dass sie an dieser klinischen Studie teilnehmen können, wenn ihre Kinder während der ersten 14 Tage des Krankenhausaufenthalts eine klinische Verschlechterung aufweisen. Es wird eine detaillierte Erklärung zu Schock, Standardbehandlung, der Verwendung von Hydrocortison, dessen Vorteilen und potenziellen Risiken gegeben. Wenn die Eltern der Teilnahme ihrer Kinder an der Studie zustimmen, lässt der behandelnde Arzt sie die Einwilligungserklärung lesen und unterschreiben.

3. Probanden mit elterlicher Einwilligung werden während der ersten 14 Tage des extrauterinen Lebens nachverfolgt, um diejenigen in die Studie einzuschließen, bei denen ein Schock diagnostiziert wird:

   1. Die Diagnose des Schocks wird vom behandelnden Arzt gestellt, der die klinischen Daten mit dem Pflegepersonal bestätigt.
   2. Sowohl der Arzt als auch das Pflegepersonal erfassen die gefundenen klinischen Daten in ihren jeweiligen Notizen.

4. Wenn der behandelnde Arzt beschließt, die aminergische Unterstützung zu beginnen, sollte er ein Randomisierungsformular nehmen, das sich in einer Box in Reichweite des Arztbüros befindet:

   1. Eine Blockrandomisierung wird von einem Forschungsmitarbeiter durchgeführt, der über die Identität der Probanden verblindet ist, in Blöcken von 5 unter Verwendung einer Zufallszahlengeneratortabelle basierend auf Stata 13. Das Ziel dieser randomisierten Stichprobe ist es, die Auswirkungen der Behandlungen und der Blöcke zu schätzen und die Hypothese zu testen, dass alle Ebenen des Hauptfaktors den gleichen Effekt produzieren, gegenüber der Alternative, dass sich mindestens zwei signifikant unterscheiden. Diese randomisierten Blöcke werden in einer Box mit der entsprechenden Behandlung platziert, damit die behandelnden Ärzte ein Papier mit der entsprechenden Zuweisung nehmen können.
   2. Alle Neonatologen wurden über die laufende Studie und die Anwesenheit einer "Randomisierungs"-Box mit Papieren darin informiert. Zwei Arten von Papieren wurden in die Box gelegt, abhängig von der entsprechenden Randomisierung. Die Papiere können zwei Legenden haben: eine besteht aus "Standardisierte Behandlung (Standardbehandlung nach den Kriterien des behandelnden Arztes)" und die andere "Standardisierte Behandlung plus Hydrocortison (1 mg/kg/Tag alle 8 Stunden)".
   3. Der behandelnde Arzt wird in der medizinischen Notiz festlegen und das Pflegepersonal über die Art der Behandlung informieren, die der Proband erhalten wird, ob die übliche Behandlung oder die übliche Behandlung plus frühes Hydrocortison. Das Pflegepersonal wurde angewiesen, dass, wenn der Proband der zweiten Gruppe randomisiert wird, sie so schnell wie möglich mit der Verabreichung und Vorbereitung sowohl der vasoaktiven Amine als auch des Hydrocortisons beginnen sollen.

5. Zu Beginn der Behandlung in beiden Gruppen wird der Kardiologe eine erste echokardiografische Bewertung mit dem Gerät Vivid 4 und einem 6-MHz-Sektortransducer durchführen. Die Bewertung ist ein Protokoll, das verwendet wird, um angeborene Herzfehlbildungen auszuschließen und sowohl die Herzfunktion als auch die hämodynamischen Eigenschaften zu beurteilen. Die Bewertung umfasst Folgendes:

   1. Fenster: Stellen, an denen der Transducer platziert wird, um spezifische Messungen zu erhalten. Dazu gehören die kurze und lange Achse subkostal, die kurze und lange Achse parasternal, das apikale Fenster und das suprasternale Fenster.
   2. Messungen: Alle Klappen, Lungenäste, Aortenbogen und alle vier Kammern.
   3. Der pulmonale und systemische venöse Rückfluss sollte definiert werden, sowie die vorhandenen Shunts und die ventrikuläre Funktion (systolisch und diastolisch).
   4. Wenn ein offener Ductus arteriosus gefunden wird, wird Folgendes bewertet:

   i. Ductus-Eigenschaften: Ductus-Durchmesser, Kurzschluss und Fluss durch den Ductus.

   ii. Diastolischer Fluss der A. cerebri media (MCA): Der Transducer wird in einer Ebene quer zur Koronarnaht platziert, die MCA wird mit Farbdoppler identifiziert und das systolische und diastolische Flussmuster im M-Modus beobachtet, um festzustellen, ob ein diastolischer Steal vorliegt, d.h. ob ein fehlender oder umgekehrter diastolischer Fluss vorhanden ist (siehe Abbildung 3.).

   iii. Diastolischer Fluss im Truncus coeliacus und der A. mesenterica superior: Durch Platzieren der Sonde im subkostalen Fenster wird mit Farbdoppler die Lage der Arterien lokalisiert und dann der M-Modus-Fluss erhalten, um den Fluss während Systole und Diastole zu beurteilen. Dies identifiziert etwaige Flussstörungen während der Diastole (siehe Abbildung 4).

6. Nach Beginn der vasoaktiven Mittel wird eine enge Überwachung der Vitalzeichen und des klinischen Fortschritts jedes Patienten unter Verwendung von Pflegebögen und medizinischen Notizen (elektronische und physische Aufzeichnungen) durchgeführt:

   A) Die vom Pflegepersonal aufgezeichneten Vitalzeichen sind diejenigen, die vom elektronischen Monitor genommen werden. Insbesondere wird der Blutdruck nichtinvasiv gemessen, unter Verwendung des Mindray-Bene View T5-Systems sowie geeigneter Manschetten.

   B) Verwendete aminergische Unterstützung, Zeit der Verwendung und Dosis. C) Assoziierte Komorbiditäten, die diagnostiziert werden. D) Art der zusätzlichen Sauerstoffunterstützung (assistierte mechanische Beatmung, CPAP oder Sauerstoff mit freiem Fluss) und deren Dauer.

7. Die Probanden werden sieben Tage nach Beginn der Behandlung nachverfolgt.
8. Die interessierenden Variablen werden auf dem Erfassungsbogen gesammelt.
9. Es wird eine Datenbank mit den gesammelten Informationen generiert, die mit Stata Version 13 analysiert wird.

BIOSICHERHEITSMASSNAHMEN:

Die Patientensicherheit ist eine Priorität für Gesundheitssysteme weltweit. Durch die Globale Partnerschaft für Patientensicherheit hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) das Ziel festgelegt, unerwünschte Ereignisse während der Versorgung in Gesundheitseinrichtungen zu verhindern und so eine risikofreie Versorgung zu gewährleisten.

Personen im neonatalen Entwicklungsstadium sind während ihres Krankenhausaufenthalts anfälliger für Verletzungen, daher sind spezifische Sicherheitsmaßnahmen erforderlich, um Risiken während ihrer Versorgung zu verhindern. Dementsprechend wurden Richtlinien für diese Altersgruppe vorgeschlagen, basierend auf den sechs Internationalen Patientensicherheitszielen, die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt wurden. Um die Möglichkeit des Auftretens unerwünschter Ereignisse während der Versorgung der Studienprobanden zu minimieren, stellen Forscher und Mitarbeiter Folgendes sicher:

1. Korrekte Identifizierung der Probanden vor der Randomisierung und während des gesamten Versuchs durch Angabe des vollständigen Namens, der Sozialversicherungsnummer, des Geburtsdatums und der Teilnehmerfolionummer der Studie.
2. Verbesserte effektive Kommunikation durch Überprüfung der Indikation der Gruppe, zu der sie gehört (Kontrolle vs. Intervention), durch zwei Personen mündlich und schriftlich, d.h. durch den verantwortlichen Forscher und den zugewiesenen Arzt.
3. Verbesserung der Sicherheit von Hochrisiko-Medikamenten: Obwohl Hydrocortison nicht als solches als Hochrisiko-Medikament gilt, muss es korrekt verabreicht werden, wobei sichergestellt wird, dass die Verschreibung 1 Milligramm pro Kilogramm des Gewichts des Probanden alle 8 Stunden beträgt, wie vom Pflegepersonal angewiesen. Sowohl der Hauptuntersucher als auch der behandelnde Arzt müssen überprüfen, dass die Verschreibung korrekt geschrieben und für das Pflegepersonal verständlich ist.
4. Sicherstellung, dass Operationen am richtigen Ort, mit dem richtigen Verfahren und mit dem richtigen Patienten durchgeführt werden: Routinetätigkeiten der NICU.
5. Reduzierung von im Gesundheitswesen erworbenen Infektionen: Es sollte eine kontinuierliche Überwachung auf das Vorhandensein von opportunistischer Sepsis, insbesondere Candida sp., durchgeführt werden. Wenn sie in mehr als 20 % vorhanden ist, sollte der Versuch gestoppt werden.
6. Reduzierung des Risikos von Patientenschäden durch Stürze: Routinetätigkeiten der NICU.

Darüber hinaus werden die folgenden Punkte berücksichtigt, um die Sicherheit der Neugeborenen in dieser klinischen Studie zu gewährleisten:

• Zunächst muss der Patient eine Reihe von Bedingungen erfüllen, die sogenannten Einschlusskriterien und Ausschlusskriterien.
• Informierte Einwilligung: Die Eltern müssen ihre Erlaubnis für die Teilnahme des Probanden an der Studie geben, nachdem sie eine Erklärung über die Studie erhalten haben, die Einwilligungserklärung gelesen haben, mit ihrem behandelnden Arzt und dem Hauptuntersucher gesprochen haben und Fragen gestellt haben. Sobald der Proband ausgewählt wurde, müssen die Eltern oder Erziehungsberechtigten über die Merkmale der Studie informiert sein. Die Informationen werden schriftlich bereitgestellt und in klaren und verständlichen Begriffen verfasst. Darüber hinaus hat die Familie die Möglichkeit, mündliche Informationen über jegliche Informationen zu erhalten, die sie nicht verstehen oder klären möchten. Nach Erhalt der Informationen wird ihnen von den Verantwortlichen der Studie eine Bedenkzeit angeboten, um zu entscheiden, ob sie teilnehmen und ihre freie, freiwillige und informierte Einwilligung durch Unterschrift des entsprechenden Dokuments geben. In jedem Fall akzeptiert der Forscher den ausdrücklichen Wunsch der Eltern oder Erziehungsberechtigten, an der Studie nicht teilzunehmen oder sich jederzeit zurückzuziehen.
• Der rechtliche Rahmen legt die rechtlichen Verfahren und Kontrollsysteme vom Beginn bis zum Ende der klinischen Studie fest. Besonders hervorzuheben ist NOM-012-SSA3-2012, das die Kriterien für die Durchführung von Gesundheitsforschungsprojekten an menschlichen Probanden festlegt. Es integriert als Schlüsselsicherungen den Schutz der Rechte Minderjähriger und die Notwendigkeit, dass Experten mit Ausbildung oder Erfahrung im Umgang mit Minderjährigen an der Bewertung klinischer Studien teilnehmen.
• Die klinische Studie wurde initiiert, bis eine positive Stellungnahme des Forschungsetikkomitees HGO 4 vorlag.
• Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss (Interimsanalyse): Dieser Ausschuss besteht gemeinsam aus zwei erfahrenen Forschungsmitarbeitern, die außerhalb der Einheit angesiedelt sind und Informationen von den Studienprobanden erhalten, um eine vorläufige statistische Analyse durchzuführen. Diese Forschungsmitarbeiter sind über die Patientenzufall verblindet. Sie überprüfen die Studienergebnisse und können die Studie stoppen, wenn die experimentelle Behandlung den Teilnehmern schadet, d.h. wenn Patienten in der Interventionsgruppe eine höhere Inzidenz von Darmperforationen aufweisen als in der Literatur beschrieben (>1,1 % bei Neugeborenen mit einem Gewicht von mehr als 1.000 g bis 1.500 g und >7,4 % bei Neugeborenen mit einem Gewicht von weniger als 1.000 g) oder eine höhere Inzidenz von Candida sp.-Infektionen (>20 %). Wenn eine höhere Inzidenz dieser schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet wird (statistisch und klinisch signifikant), wird die Studie gestoppt.
• Nach Abschluss der Studie verpflichten sich die Forscher, die erhaltenen Ergebnisse in wissenschaftlichen Zeitschriften zu veröffentlichen, ob sie für die Arbeitshypothese günstig oder ungünstig sind. Die Anonymität der teilnehmenden Patienten wird stets gewahrt.
• Die klinische Studie wurde entwickelt, um das Risiko für die Teilnehmer zu minimieren, basierend auf einer umfangreichen und erschöpfenden Überprüfung der Literatur zum Thema. Es wird angenommen, dass die Studienprobanden durch die Teilnahme an der Studie kein zusätzliches Risiko eingehen; im Gegenteil, es ist wahrscheinlicher, dass sie ihr Überleben verbessern und das Risiko der Entwicklung von mit Schock assoziierten Komorbiditäten reduzieren.
• In dieser Studie wurde entschieden, kein Placebo zu verwenden, damit die Probanden nicht einer für ihre Gesundheit notwendigen Behandlung beraubt werden. Darüber hinaus hat der behandelnde Arzt die Möglichkeit, die Verabreichung von Hydrocortison zu stoppen, wenn er dies für seinen Patienten als unsicher erachtet.
• Hydrocortison-Dosis: Die verwendete Dosis von Hydrocortison entspricht dem Cortisol, das Menschen in Stressperioden produzieren, und der Dosis, mit der in anderen klinischen Studien eine geringere Inzidenz von Nebenwirkungen beobachtet wurde. Die Dauer der Anwendung hängt vom klinischen Verlauf des Probanden ab; das heißt, wenn sich der Schock des Probanden innerhalb von 72 Stunden auflöst und keine aminergische Unterstützung mehr erforderlich ist, kann die Anwendung von Hydrocortison eingestellt werden, wodurch die Probanden diese Behandlung für drei bis fünf Tage erhalten können. Diese Behandlung sollte nicht länger als fünf Tage angewendet werden, wie in der Literatur beschrieben.

DATENANALYSE:

Alle randomisierten Probanden werden in eine Intention-to-Treat-Analyse einbezogen. Die folgende Datenanalyse wird durchgeführt:

Deskriptive Statistik: Qualitative Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze ausgedrückt; für quantitative Variablen wird ein Test durchgeführt, um die parametrische Verteilung der Daten zu bestimmen. Basierend auf dem Verteilungstyp werden diese Variablen in Maßen der zentralen Tendenz (Mittelwert, Median) und Streuung (Standardabweichung, Minimum-Maximum-Intervall oder Interquartilsbereiche) ausgedrückt.

Wenn Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen gefunden werden, wird eine unbereinigte Analyse und eine weitere, die für die Variable angepasst ist, die die Gruppen unausgeglichen hat, durchgeführt.

Inferenzstatistik: Durch Erstellung von Vergleichsgruppen zwischen Probanden mit und ohne frühe Verabreichung von Hydrocortison wird die folgende Analyse durchgeführt:

1. Bivariat: Für qualitative Variablen wird der Chi-Quadrat- oder Fisher-Exakt-Test verwendet; für quantitative Variablen wird der Mann-Whitney-T- oder U-Test verwendet. Ein p-Wert <0,5 wird als statistisch signifikant betrachtet.
2. Ergebnisse oder unerwünschte Ereignisse werden mit Varianz- oder Kovarianzanalyse für kontinuierliche Ergebnisse und logistischer Regressionsanalyse oder Fisher-Exakt-Test für binäre Ergebnisse analysiert.
3. Die Risikodifferenz (RRR) zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf die Kontrolle und die absolute Risikoreduktion (RAR) werden berechnet.
4. Kaplan-Meier-Kurven werden durchgeführt, um das Auftreten von Ereignissen zu analysieren, und die Wirkung von Interventionen auf diese Ereignisse wird mit dem Cox-Proportional-Hazards-Modell (Post-hoc-Analyse) bewertet.

ETHISCHE ASPEKTE:

1. Der Forscher garantiert, dass diese Studie den Gesetzen und Vorschriften des mexikanischen Allgemeinen Gesundheitsgesetzes über Gesundheitsforschung entspricht, was den Probanden der Studie einen größeren Schutz bietet.
2. Gemäß Artikel 17 der Verordnung des Allgemeinen Gesundheitsgesetzes über Gesundheitsforschung wird dieses Projekt als "Forschung mit mehr als minimalem Risiko" betrachtet, da eine klinische Intervention durchgeführt wird, bei der Hydrocortison in physiologischen Dosen zusammen mit vasoaktiven Aminen an Neugeborene mit sehr niedrigem Geburtsgewicht, bei denen Schock diagnostiziert wurde, verabreicht wird.

3. Die Verfahren dieser Studie halten sich an die ethischen Standards, die Verordnung des Allgemeinen Gesundheitsgesetzes über Forschung und werden in voller Übereinstimmung mit den folgenden Prinzipien der "Deklaration von Helsinki" (und ihren Änderungen in Tokio, Venedig, Hongkong und Südafrika) durchgeführt, wobei der Forscher garantiert, dass:

   1. Eine gründliche Suche der wissenschaftlichen Literatur zum behandelten Thema durchgeführt wurde und die Suche nach neuen Informationen während des gesamten Studienverlaufs fortgesetzt wird.
   2. Alle Studienprobanden erhalten die Standardbehandlung für septischen Schock, wie in international anerkannten klinischen Praxisleitlinien festgelegt.
   3. Dieses Protokoll wurde vom Forschungsetikkomitee und dem lokalen Gesundheitsforschungsausschuss der UMAE HGO 4 "Luis Castelazo Ayala" des mexikanischen Sozialversicherungsinstituts überprüft und genehmigt. Das Protokoll hat die folgende Registrierungsnummer: R-2024-3606-155.
   4. Dieses Protokoll wird von wissenschaftlich qualifizierten Personen unter der Aufsicht eines Teams von klinisch kompetenten, in ihrer Fachrichtung zertifizierten Ärzten durchgeführt.
   5. Dieses Protokoll wahrt die Vertraulichkeit der Personen.
   6. Diese Studie erfordert ein schriftliches Einwilligungsdokument. Die informierte Einwilligung wird vom behandelnden Arzt des Probanden eingeholt, der nicht zu den Forschungsmitarbeitern gehört und der besondere Sorgfalt darauf verwendet, dass die gesetzlichen Vormunde nicht unter Druck gesetzt werden, an der Studie teilzunehmen. Sollten die Eltern weitere Fragen haben und weitere Erklärungen zu den Verfahren, Risiken und Vorteilen benötigen, werden weitere Erklärungen vom Forscher oder einem Forschungsmitarbeiter bereitgestellt.
4. Die in dem Nürnberger Kodex und dem Belmont-Bericht enthaltenen Prinzipien werden vollständig respektiert.
5. Das Verfahren zur Einladung von Teilnehmern und zum Erhalt der informierten Einwilligung ist wie folgt: Sobald die Geburt eines Frühgeborenen mit einem Gewicht von <1.500 g registriert ist, werden die gesetzlichen Vormunde über die Möglichkeit informiert, Anzeichen von Schock zu zeigen und eine Behandlung mit Aminen zu benötigen. Sie werden eingeladen, am Forschungsprojekt teilzunehmen, wo sie randomisiert werden, um Standardbehandlung oder Standardbehandlung plus frühes Hydrocortison in physiologischen Dosen für drei bis fünf Tage zu erhalten.
6. Das Verfahren zur Gewährleistung der Vertraulichkeit persönlicher Daten und erhaltener Informationen ist wie folgt: jedem Neugeborenen wird ein Folio zugewiesen, das aus dem ersten Buchstaben des mütterlichen Nachnamens und einer fortlaufenden Nummer besteht, während der Name und die Zugehörigkeit des Neugeborenen in Gewahrsam und passwortgeschützt auf den Computerausrüstungen des verantwortlichen Forschers bleiben.
7. Die Richtlinien der Guten Klinischen Praxis werden als Standard für die Entwicklung dieses Forschungsprojekts befolgt. Der Hauptuntersucher ist für die Überwachung der Einhaltung dieser Richtlinien, die Achtung der lokalen Gesetze und die Einhaltung des Protokolls verantwortlich. Ein Team wurde organisiert, um die Erwartungen hinsichtlich der Anzahl der rekrutierten Probanden, des Zeitrahmens für die Rekrutierung und der Qualität der generierten Daten zu erfüllen.
8. Schließlich, wie bereits im Abschnitt "Biosicherheitsmaßnahmen" erwähnt, wurde ein Sicherheitsausschuss mit zwei assoziierten Forschern (verblindet für die Probandenrandomisierung) gebildet, der eine Interimsanalyse durchführt, um zu bewerten, ob eine höhere Inzidenz von Darmperforation oder Candida sp.-Infektion als in der Literatur für diese Altersgruppe bei Probanden, denen früh Hydrocortison verabreicht wird, vorliegt, was zur Einstellung dieser Studie führen würde.