Hydrocortisone Précoce Versus Traitement Standard en Cas de Choc chez les Nouveau-nés Extrêmement Prématurés - un Essai Randomisé Contrôlé Ouvert

STRATÉGIE DE TRAVAIL :

PHASE I :

1. Initialement, les principaux investigateurs ont mené une campagne d'information destinée aux néonatalogistes de l'Unité de Soins Intensifs Néonatals afin d'unifier les critères sur le diagnostic du choc, de fournir des informations sur les développements actuels dans le traitement des nouveau-nés prématurés, et de faire connaître les caractéristiques du projet de recherche.

   1. Un algorithme de choc a été développé selon les recommandations les plus récentes basées sur des preuves pour unifier les critères de diagnostic du choc chez les nourrissons prématurés et son traitement selon la physiopathologie.
   2. L'algorithme est disponible sur les ordinateurs de chacun des médecins de l'USIN.
   3. L'algorithme a été diffusé à tous les médecins lors de plusieurs présentations pendant leur quart de travail.
   4. Cet algorithme a également été imprimé sur des affiches de 1,5 x 2 mètres, qui ont été placées dans les bureaux des médecins de l'USIN pour un accès rapide.
   5. Tous les médecins ont été invités à collaborer au projet de recherche.

2. D'autre part, une campagne d'information a été menée à destination du personnel infirmier de l'USIN dans le but de mettre à jour leurs connaissances sur la mesure correcte de la pression artérielle chez les nouveau-nés prématurés et d'unifier les critères.

   1. Des affiches ont été réalisées avec des informations actualisées sur la mesure de la pression artérielle.
   2. Ces affiches ont été imprimées sur des feuilles de 1,2 x 70 cm. Les affiches ont été placées à des endroits stratégiques de l'USIN afin que les informations soient facilement accessibles au personnel.
   3. Une présentation informative a été donnée au personnel infirmier des deux services et des trois quarts de travail concernant le projet de recherche et l'importance de leur participation dans la détection précoce des symptômes de choc.

PHASE II :

1. Les investigateurs identifient les sujets de très faible poids de naissance (<1 500 g) qui entrent dans l'USIN.
2. Après l'admission des sujets, les investigateurs expliquent à leurs parents qu'ils peuvent participer à cet essai clinique si leurs enfants présentent une détérioration clinique pendant les 14 premiers jours d'hospitalisation. Une explication détaillée du choc, du traitement standard, de l'utilisation de l'hydrocortisone, de ses bénéfices et des risques potentiels leur est donnée. Si les parents acceptent que leurs enfants participent à l'essai, le médecin traitant leur fait lire et signer le formulaire de consentement éclairé.

3. Les sujets avec le consentement parental éclairé sont suivis pendant les 14 premiers jours de vie extra-utérine pour inclure dans l'étude ceux diagnostiqués avec un choc :

   1. Le diagnostic de choc est posé par le médecin traitant, en confirmant les données cliniques avec le personnel infirmier.
   2. Le médecin et le personnel infirmier enregistrent les données cliniques trouvées dans leurs notes respectives.

4. Lorsque le médecin traitant décide d'initier un support aminergique, il doit prendre un formulaire de randomisation, qui se trouve dans une boîte à portée de main du bureau du médecin :

   1. Une randomisation par blocs est effectuée par un associé de recherche aveugle à l'identité des sujets en blocs de 5 en utilisant une table de génération de nombres aléatoires basée sur Stata 13. L'objectif de cet échantillonnage randomisé est d'estimer les effets des traitements et des blocs et de tester l'hypothèse que tous les niveaux du facteur principal produisent le même effet, par opposition à l'alternative qu'au moins deux diffèrent significativement. Ces blocs randomisés sont placés dans une boîte avec le traitement correspondant afin que les médecins traitants puissent prendre un papier avec l'affectation correspondante.
   2. Tous les néonatalogistes ont été informés de l'étude en cours et de la présence d'une boîte de « randomisation » avec des papiers à l'intérieur. Deux types de papiers ont été placés dans la boîte, selon la randomisation correspondante. Les papiers peuvent avoir deux légendes : l'une consistant en « Traitement standardisé (traitement standard selon les critères du médecin traitant) » et l'autre « Traitement standardisé plus hydrocortisone (1 mg/kg/jour toutes les 8 heures) ».
   3. Le médecin traitant établira dans la note médicale et informera le personnel infirmier du type de traitement que le sujet recevra, que ce soit le traitement habituel ou le traitement habituel plus l'hydrocortisone précoce. Le personnel infirmier a été instruit que si le sujet est randomisé dans le deuxième groupe, ils doivent commencer à administrer et préparer à la fois les amines vasoactives et l'hydrocortisone dès que possible.

5. Au début du traitement dans les deux groupes, le cardiologue effectuera une évaluation échocardiographique initiale en utilisant l'appareil Vivid 4 avec une sonde sectorielle de 6 MHz. L'évaluation est un protocole utilisé pour exclure les malformations cardiaques congénitales et évaluer à la fois la fonction cardiaque et les caractéristiques hémodynamiques. L'évaluation comprend les éléments suivants :

   1. Fenêtres : Sites où la sonde est placée pour obtenir des mesures spécifiques. Celles-ci incluent l'axe court et long sous-costal, l'axe court et long parasternale, la fenêtre apicale et la fenêtre sus-sternale.
   2. Mesures : Toutes les valves, les branches pulmonaires, la crosse aortique et les quatre cavités.
   3. Le retour veineux pulmonaire et systémique doit être défini, ainsi que les shunts présents et la fonction ventriculaire (systolique et diastolique).
   4. Si un canal artériel persistant est trouvé, les éléments suivants seront évalués :

   i. Caractéristiques du canal : diamètre du canal, court-circuit et flux à travers le canal.

   ii. Flux diastolique de l'artère cérébrale moyenne (ACM) : la sonde est placée dans un plan transversal à la suture coronale, l'ACM est identifiée en utilisant le Doppler couleur et le modèle de flux systolique et diastolique est observé en mode M pour déterminer s'il y a un vol diastolique, c'est-à-dire s'il y a un flux diastolique absent ou inversé (voir Figure 3).

   iii. Flux diastolique dans le tronc cœliaque et l'artère mésentérique supérieure : en plaçant la sonde dans la fenêtre sous-costale, le Doppler couleur est utilisé pour localiser les artères puis le flux en mode M est obtenu pour évaluer le flux pendant la systole et la diastole. Ceci identifie toute perturbation du flux pendant la diastole (voir Figure 4).

6. Après le début des agents vasoactifs, une surveillance étroite des signes vitaux et de l'évolution clinique de chaque patient sera effectuée en utilisant les feuilles de soins infirmiers et les notes médicales (dossiers électroniques et physiques) :

   A) Les signes vitaux enregistrés par l'infirmière seront ceux pris à partir du moniteur électronique. Spécifiquement, la pression artérielle sera mesurée de manière non invasive, en utilisant le système Mindray-Bene View T5, ainsi que des brassards de taille appropriée.

   B) Support aminergique utilisé, temps d'utilisation et dose. C) Comorbidités associées qui sont diagnostiquées. D) Type de support supplémentaire en oxygène (ventilation mécanique assistée, CPAP, ou oxygène à débit libre) et sa durée.

7. Les sujets seront suivis pendant sept jours après le début du traitement.
8. Les variables d'intérêt seront collectées sur la feuille de collecte.
9. Une base de données sera générée avec les informations collectées, qui sera analysée en utilisant Stata version 13.

MESURES DE BIOSÉCURITÉ :

La sécurité des patients est une priorité pour les systèmes de santé dans le monde entier. Grâce au Partenariat mondial pour la sécurité des patients, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a établi l'objectif de prévenir les événements indésirables pendant les soins dans les institutions de santé, assurant ainsi des soins sans risque.

Les individus au stade néonatal de développement sont plus vulnérables aux blessures pendant leur séjour à l'hôpital, donc des mesures de sécurité spécifiques sont nécessaires pour prévenir les risques pendant leurs soins. En conséquence, des lignes directrices ont été proposées pour ce groupe d'âge, basées sur les six objectifs internationaux de sécurité des patients établis par l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Pour minimiser la possibilité que des événements indésirables se produisent pendant les soins des sujets de l'étude, les chercheurs et collaborateurs garantissent ce qui suit :

1. Identifier correctement les sujets avant la randomisation et tout au long de l'essai en fournissant le nom complet, le numéro de sécurité sociale, la date de naissance et le numéro de folio du participant à l'étude.
2. Améliorer la communication effective grâce à la vérification de l'indication du groupe auquel il appartient (témoin vs intervention) par deux personnes verbalement et par écrit, c'est-à-dire par le chercheur responsable et le médecin assigné.
3. Améliorer la sécurité des médicaments à haut risque : Bien que l'hydrocortisone ne soit pas considérée comme un médicament à haut risque en tant que tel, elle doit être administrée correctement, en s'assurant que la prescription est de 1 milligramme par kilogramme de poids du sujet toutes les 8 heures, comme indiqué par le personnel infirmier. Le chercheur principal et le médecin traitant doivent vérifier que la prescription est correctement écrite et compréhensible pour le personnel infirmier.
4. Assurer que les chirurgies sont effectuées au bon endroit, avec la bonne procédure et avec le bon patient : activités routinières de l'USIN.
5. Réduction des infections acquises en milieu de soins : Une surveillance continue pour la présence de sepsis opportuniste, en particulier Candida sp., doit être effectuée. S'il est présent dans plus de 20 %, l'essai doit être arrêté.
6. Réduire le risque de blessures des patients dues aux chutes : activités routinières de l'USIN.

De plus, les points suivants seront pris en compte pour assurer la sécurité des nouveau-nés dans cet essai clinique :

• Tout d'abord, le patient doit remplir une série de conditions, les critères dits d'inclusion et d'exclusion.
• Consentement éclairé : Les parents doivent donner leur autorisation pour que le sujet participe à l'étude après avoir reçu une explication sur l'étude et lu le formulaire de consentement éclairé, avoir parlé avec leur médecin traitant et le chercheur principal, et avoir posé des questions. Une fois le sujet sélectionné, les parents ou tuteurs doivent être conscients et informés des caractéristiques de l'étude. L'information est fournie par écrit et est rédigée en termes clairs et compréhensibles. De plus, la famille a la possibilité de recevoir des informations orales sur toute information qu'elle ne comprend pas ou qui nécessite des éclaircissements. Après avoir reçu les informations, ils se voient offrir une période de réflexion par les responsables de l'étude pour décider de participer ou non et donner leur consentement libre, volontaire et éclairé en signant le document correspondant. Dans tous les cas, le chercheur accepte le souhait explicite des parents ou tuteurs de refuser de participer à l'essai ou de se retirer à tout moment.
• Le cadre juridique établit les procédures légales et les systèmes de contrôle du début à la fin de l'essai clinique. Il convient particulièrement de noter la NOM-012-SSA3-2012, qui établit les critères pour l'exécution des projets de recherche en santé sur des sujets humains. Elle incorpore, comme garanties clés, la protection des droits des mineurs et la nécessité que des experts ayant une formation ou une expérience dans le traitement des mineurs participent à l'évaluation des essais cliniques.
• L'essai clinique a été initié jusqu'à ce qu'un avis favorable soit obtenu du Comité d'éthique de la recherche HGO 4.
• Comité de surveillance des données et de la sécurité (analyse intermédiaire) : Ce comité est co-composé de deux associés de recherche experts situés en dehors de l'unité et qui reçoivent des informations des sujets de l'étude pour effectuer une analyse statistique préliminaire. Ces associés de recherche sont aveugles à la randomisation des patients. Ils examinent les résultats de l'étude et peuvent arrêter l'essai si le traitement expérimental cause du tort aux participants, c'est-à-dire si les patients du groupe d'intervention ont une incidence plus élevée de perforation intestinale que celle décrite dans la littérature (>1,1 % chez les nouveau-nés pesant plus de 1 000 g jusqu'à 1 500 g et >7,4 % chez les nouveau-nés pesant moins de 1 000 g) ou une incidence plus élevée d'infection à Candida sp (>20 %). Si une incidence plus élevée de ces événements indésirables graves est observée dans le groupe d'intervention par rapport au groupe témoin (statistiquement et cliniquement significative), l'étude sera arrêtée.
• À la fin de l'étude, les chercheurs s'engagent à publier les résultats obtenus dans des revues scientifiques, qu'ils soient favorables ou défavorables à l'hypothèse de travail. L'anonymat des patients participants sera toujours maintenu.
• L'essai clinique a été conçu pour minimiser le risque pour les participants, basé sur une revue extensive et exhaustive de la littérature sur le sujet. On estime que les sujets de l'étude ne courent aucun risque supplémentaire en participant à l'essai ; au contraire, ils sont plus susceptibles d'améliorer leur survie et de réduire le risque de développer des comorbidités associées au choc.
• Dans cette étude, il a été décidé de ne pas utiliser de placebo afin que les sujets ne soient pas privés d'un traitement nécessaire pour leur santé. De plus, le médecin traitant aura la possibilité d'arrêter l'administration d'hydrocortisone s'il estime que cela est dangereux pour son patient.
• Dose d'hydrocortisone : La dose d'hydrocortisone utilisée est équivalente au cortisol produit par les humains pendant les périodes de stress, et la dose avec laquelle une incidence plus faible d'effets secondaires a été observée dans d'autres essais cliniques. La durée d'utilisation dépend de l'évolution clinique du sujet ; c'est-à-dire que si le choc du sujet se résout dans les 72 heures et ne nécessite plus de support aminergique, l'utilisation d'hydrocortisone peut être interrompue, permettant aux sujets de recevoir ce traitement pendant trois à cinq jours. Ce traitement ne doit pas être utilisé pendant plus de cinq jours, comme décrit dans la littérature.

ANALYSE DES DONNÉES :

Tous les sujets randomisés seront inclus dans une analyse en intention de traiter. L'analyse des données suivante sera effectuée :

Statistiques descriptives : Les variables qualitatives seront exprimées en fréquences et pourcentages ; pour les variables quantitatives, un test sera effectué pour déterminer la distribution paramétrique des données. Basé sur le type de distribution, ces variables seront exprimées en mesures de tendance centrale (moyenne, médiane) et de dispersion (écart type, intervalle minimum-maximum, ou plages interquartiles).

Si des différences sont trouvées entre les groupes de traitement, une analyse non ajustée et une autre ajustée pour la variable qui a déséquilibré les groupes seront effectuées.

Statistiques inférentielles : En créant des groupes de comparaison entre les sujets avec et sans administration précoce d'hydrocortisone, l'analyse suivante sera effectuée :

1. Bivariée : Pour les variables qualitatives, le test du chi carré ou le test exact de Fisher sera utilisé ; pour les variables quantitatives, le test T de Mann-Whitney ou U sera utilisé. Une valeur p <0,5 sera considérée comme statistiquement significative.
2. Les résultats ou événements indésirables seront analysés en utilisant l'analyse de variance ou de covariance pour les résultats continus et l'analyse de régression logistique ou le test exact de Fisher pour les résultats binaires.
3. La différence de risque (RRR) entre les deux groupes par rapport au témoin et la réduction absolue du risque (RAR) seront calculées.
4. Des courbes de Kaplan-Meier seront réalisées pour analyser la survenue d'événements et l'effet des interventions sur ces événements sera évalué en utilisant le modèle des risques proportionnels de Cox (analyse post-hoc).

ASPECTS ÉTHIQUES :

1. Le chercheur garantit que cette étude respecte la législation et les règlements de la Loi générale sur la santé du Mexique en matière de recherche en santé, qui fournit une protection accrue aux sujets de l'étude.
2. Conformément à l'article 17 du Règlement de la Loi générale sur la santé en matière de recherche en santé, ce projet est considéré comme « une recherche avec un risque supérieur au minimum », puisqu'une intervention clinique est réalisée dans laquelle l'hydrocortisone est administrée à des doses physiologiques avec des amines vasoactives à des nouveau-nés de très faible poids de naissance diagnostiqués avec un choc.

3. Les procédures de cette étude adhèrent aux normes éthiques, au Règlement de la Loi générale sur la santé en matière de recherche et seront réalisées en pleine conformité avec les principes suivants de la « Déclaration d'Helsinki » (et ses amendements à Tokyo, Venise, Hong Kong et Afrique du Sud) où le chercheur garantit que :

   1. Une recherche approfondie de la littérature scientifique sur le sujet à aborder a été menée, et la recherche de nouvelles informations se poursuit tout au long de l'étude.
   2. Tous les sujets de l'étude reçoivent un traitement standard pour le choc septique tel que stipulé dans les guides de pratique clinique internationalement approuvés.
   3. Ce protocole a été examiné et approuvé par le Comité d'éthique de la recherche et le Comité local de recherche en santé de l'UMAE HGO 4 « Luis Castelazo Ayala » de l'Institut mexicain de sécurité sociale. Le protocole a le numéro d'enregistrement suivant : R-2024-3606-155.
   4. Ce protocole est réalisé par des individus scientifiquement qualifiés sous la supervision d'une équipe de médecins cliniquement compétents certifiés dans leur spécialité.
   5. Ce protocole maintiendra la confidentialité des individus.
   6. Cette étude nécessite une lettre de consentement éclairé écrite. Le consentement éclairé est obtenu par le médecin traitant du sujet, qui ne fait pas partie des associés de recherche et qui prend un soin particulier à s'assurer que les tuteurs légaux ne sont pas contraints de participer à l'étude. Si les parents ont d'autres questions et nécessitent une explication plus approfondie des procédures, des risques et des bénéfices, une explication supplémentaire sera fournie par le chercheur ou un associé de recherche.
4. Les principes contenus dans le Code de Nuremberg et le Rapport Belmont sont pleinement respectés.
5. La procédure d'invitation des participants et d'obtention du consentement éclairé est la suivante : une fois la naissance d'un nourrisson prématuré pesant <1 500 g enregistrée, le(s) tuteur(s) légal(aux) seront informés de la possibilité de présenter des signes de choc et de nécessiter une gestion avec des amines. Ils sont invités à participer au projet de recherche où ils sont randomisés pour recevoir un traitement standard ou un traitement standard plus de l'hydrocortisone précoce à des doses physiologiques pendant trois à cinq jours.
6. La procédure pour assurer la confidentialité des données personnelles et des informations obtenues est la suivante : chaque nouveau-né se voit attribuer un folio composé de la première lettre du nom de famille maternel et d'un numéro consécutif, tandis que le nom et l'affiliation du nouveau-né resteront en garde et protégés par mot de passe sur l'équipement informatique du chercheur responsable.
7. Les lignes directrices des Bonnes Pratiques Cliniques sont suivies comme norme pour développer ce projet de recherche. Le chercheur principal est responsable de surveiller le respect de ces lignes directrices, le respect des lois locales et l'adhésion au protocole. Une équipe a été organisée pour aider à répondre aux attentes concernant le nombre de sujets recrutés, le délai de recrutement et la qualité des données générées.
8. Enfin, comme mentionné précédemment dans la section « Mesures de biosécurité », un comité de sécurité a été formé avec deux associés de recherche (aveugles à la randomisation des sujets) qui mène une analyse intermédiaire pour évaluer s'il y a une incidence plus élevée de perforation intestinale ou d'infection à Candida sp. que celle décrite dans la littérature dans ce groupe d'âge chez les sujets à qui l'hydrocortisone est administrée précocement, conduisant à l'arrêt de cette étude.