Tidlig Hydrokortison kontra vanlig behandling ved sjokk hos ekstremt premature nyfødte - en åpen randomisert kontrollert studie

ARBEIDSSTRATEGI:

FASE I:

1. I utgangspunktet gjennomførte hovedforskerne en informasjonskampanje rettet mot neonatologer på neonatal intensivavdeling for å forene kriterier for diagnosen sjokk, gi informasjon om nåværende utviklinger i behandling av premature nyfødte, og formidle egenskapene til forskningsprosjektet.

   1. En sjokkalgoritme ble utviklet i henhold til de mest nylige evidensbaserte anbefalingene for å forene kriterier for diagnosen sjokk hos premature spedbarn og dens behandling i henhold til patofysiologien.
   2. Algoritmen er tilgjengelig på datamaskinene til hver av legene på NICU.
   3. Algoritmen er formidlet til alle leger gjennom flere foredrag under deres vakt.
   4. Denne algoritmen ble også trykket på 1,5 x 2 meter plakater, som ble plassert på NICU-legers kontorer for rask tilgang.
   5. Alle leger er invitert til å samarbeide om forskningsprosjektet.

2. På den annen side er det gjennomført en informasjonskampanje rettet mot sykepleierstaben på NICU med mål om å oppdatere deres kunnskap om riktig måling av blodtrykk hos premature nyfødte og forene kriterier.

   1. Plakater ble laget med oppdatert informasjon om blodtrykksmåling.
   2. Disse plakatene ble trykket på 1,2 x 70 cm ark. Plakatene ble plassert på strategiske steder på NICU slik at informasjonen var lett tilgjengelig for personalet.
   3. Et informativt foredrag ble holdt for sykepleierstaben i begge tjenester og alle tre skift om forskningsprosjektet og viktigheten av deres deltakelse i tidlig oppdagelse av sjokksymptomer.

FASE II:

1. Forskerne identifiserer svært lav fødselsvekt emner (<1.500 g) som kommer inn på NICU.
2. Etter at emnene er innlagt, forklarer forskerne til deres foreldre at de kan delta i denne kliniske studien hvis barna deres presenterer klinisk forverring i løpet av de første 14 dagene av innleggelsen. De får en detaljert forklaring på sjokk, standardbehandling, bruk av hydrokortison, dens fordeler og potensielle risici. Hvis foreldrene samtykker til at barna deres deltar i studien, har den behandlende legen dem til å lese og signere informert samtykkeskjemaet.

3. Emner med informert foreldresamtykke blir fulgt opp i løpet av de første 14 dagene av ekstrauterint liv for å inkludere i studien de diagnostisert med sjokk:

   1. Diagnosen sjokk blir gjort av den behandlende legen, og bekrefter de kliniske dataene med sykepleierstaben.
   2. Både legen og sykepleierstaben registrerer de kliniske dataene funnet i deres respektive notater.

4. Når den behandlende legen beslutter å initiere aminerg støtte, bør han eller hun ta en randomiseringsskjema, som er plassert i en boks innen rekkevidde av legens kontor:

   1. Blokkrandomisering utføres av en forskningsmedarbeider blindet for identiteten til emnene i blokker på 5 ved bruk av en tilfeldig tallgeneratortabell basert på Stata 13. Målet med denne randomiserte prøvetakingen er å estimere effektene av behandlingene og blokkene og teste hypotesen om at alle nivåer av hovedfaktoren produserer samme effekt, mot alternativet at minst to skiller seg signifikant. Disse randomiserte blokkene er plassert i en boks med den tilsvarende behandlingen slik at de behandlende legene kan ta et papir med den tilsvarende tildelingen.
   2. Alle neonatologer er informert om den pågående studien og tilstedeværelsen av en "randomiserings" boks med papirer inni. To typer papirer er plassert i boksen, avhengig av den tilsvarende randomiseringen. Papirene kan ha to legender: en bestående av "Standardisert behandling (standardbehandling i henhold til kriteriene til den behandlende legen)" og den andre "Standardisert behandling pluss hydrokortison (1 mg/kg/dag hver 8 time)."
   3. Den behandlende legen vil etablere i legenoten og informere sykepleierstaben om typen behandling emnet vil motta, enten den vanlige behandlingen eller den vanlige behandlingen pluss tidlig hydrokortison. Sykepleierstaben er instruert om at hvis emnet er randomisert til den andre gruppen, bør de begynne å administrere og forberede både de vasoaktive aminene og hydrokortison så snart som mulig.

5. Ved start av behandling i begge grupper, vil kardiologen utføre en innledende ekokardiografisk vurdering ved bruk av Vivid 4-enheten med en 6 MHz sektortransducer. Vurderingen er en protokoll brukt for å ekskludere medfødte kardiale misdannelser og vurdere både kardiell funksjon og hemodynamiske egenskaper. Vurderingen inkluderer følgende:

   1. Vinduer: Steder hvor transduseren er plassert for å oppnå spesifikke målinger. Disse inkluderer den subkostale korte og lange aksen, den parasternale korte og lange aksen, den apikale vinduet, og det suprasternale vinduet.
   2. Målinger: Alle ventiler, lungegrener, aortabue, og alle fire kamre.
   3. Lunge- og systemisk venøs retur bør defineres, så vel som de tilstedeværende shunts og ventrikulær funksjon (systolisk og diastolisk).
   4. Hvis en åpen ductus arteriosus blir funnet, vil følgende bli vurdert:

   i. Duct-egenskaper: duct-diameter, kortslutning og strøm gjennom ducten.

   ii. Diastolisk strøm av den midtre cerebrale arterien (MCA): transduseren er plassert i et plan tverrgående til den koronale sutur, MCA er identifisert ved bruk av farge Doppler og det systoliske og diastoliske strømmønsteret observeres i M-modus for å bestemme om det er diastolisk tyveri, det vil si om det er fraværende eller revers diastolisk strøm (se Figur 3.).

   iii. Diastolisk strøm i truncus coeliacus og arteria mesenterica superior: ved å plassere proben i det subkostale vinduet, farge Doppler brukes for å lokalisere arteriene og deretter M-modus strøm oppnås for å vurdere strøm under systole og diastole. Dette identifiserer eventuelle strømforstyrrelser under diastole (se Figur 4).

6. Etter å ha startet vasoaktive midler, vil nær overvåking av vitale tegn og klinisk fremgang for hver pasient bli utført ved bruk av sykepleierark og legenoter (elektroniske og fysiske poster):

   A) De vitale tegnene registrert av sykepleieren vil være de tatt fra den elektroniske monitor. Spesifikt vil blodtrykket bli målt ikke-invasivt, ved bruk av Mindray-Bene View T5-systemet, så vel som breddepassende mansjetter.

   B) Aminerg støtte brukt, tid for bruk og dose. C) Assosierte komorbiditeter som er diagnostisert. D) Type supplerende oksygenstøtte (assistert mekanisk ventilasjon, CPAP, eller fri-strøm oksygen) og dens varighet.

7. Emner vil bli fulgt opp i syv dager etter start av behandling.
8. Variablene av interesse vil bli samlet på innsamlingsarket.
9. En database vil bli generert med den innsamlede informasjonen, som vil bli analysert ved bruk av Stata versjon 13.

BIOSIKKERHETSTILTAK:

Pasientsikkerhet er en prioritet for helsesystemer over hele verden. Gjennom det globale partnerskapet for pasientsikkerhet, etablerte Verdens helseorganisasjon (WHO) målet om å forebygge uønskede hendelser under omsorg i helseinstitusjoner, og dermed sikre risikofri omsorg.

Individer i den neonatale utviklingsfasen er mer sårbare for skade under deres sykehusopphold, så spesifikke sikkerhetstiltak er nødvendige for å forebygge risikor under deres omsorg. Følgelig er retningslinjer foreslått for denne aldersgruppen, basert på de seks internasjonale pasientsikkerhetsmålene etablert av Verdens helseorganisasjon (WHO). For å minimere muligheten for at uønskede hendelser oppstår under omsorgen av studieemner, sikrer forskere og samarbeidspartnere følgende:

1. Korrekt identifiser emner før randomisering og gjennom hele studien ved å gi fullt navn, trygdenummer, fødselsdato, og studie deltaker folio nummer.
2. Forbedret effektiv kommunikasjon gjennom verifisering av indikasjonen av gruppen den tilhører (kontroll vs. intervensjon) av to personer verbalt og skriftlig, det vil si av den ansvarlige forskeren og den tildelte legen.
3. Forbedring av sikkerheten for høytrisikomedisiner: Selv om hydrokortison ikke anses som en høytrisikomedisin som sådan, må den administreres korrekt, og sikre at resepten er 1 milligram per kilogram av emnets vekt hver 8 time, som instruert av sykepleierstaben. Både hovedforskeren og den behandlende legen må verifisere at resepten er korrekt skrevet og forståelig for sykepleierstaben.
4. Sikre at kirurgier utføres på rett sted, med riktig prosedyre og med riktig pasient: rutinemessige NICU-aktiviteter.
5. Reduksjon av helsetjeneste-ervervede infeksjoner: Kontinuerlig overvåking for tilstedeværelse av opportunistisk sepsis, spesielt Candida sp., bør utføres. Hvis den er tilstede i mer enn 20%, bør studien stoppes.
6. Redusere risikoen for pasientskader fra fall: Rutinemessige NICU-aktiviteter.

I tillegg vil følgende punkter bli vurdert for å sikre sikkerheten til nyfødte i denne kliniske studien:

• For det første må pasienten oppfylle en rekke betingelser, de såkalte inklusjonskriteriene og eksklusjonskriteriene.
• Informert samtykke: Foreldre må gi sin tillatelse for at emnet deltar i studien etter å ha mottatt en forklaring om studien og lest informert samtykkeskjemaet, snakket med sin behandlende lege og hovedforskeren, og stilt spørsmål. Når emnet er valgt ut, må foreldre eller verger være klar over og informert om egenskapene til studien. Informasjonen er gitt skriftlig og er skrevet i klare og forståelige termer. Videre har familien muligheten til å motta muntlig informasjon om enhver informasjon de ikke forstår eller krever avklaring. Etter å ha mottatt informasjonen, tilbys de en betenkningstid av de ansvarlige for studien for å avgjøre om de skal delta og gi sitt frie, frivillige og informerte samtykke ved å signere det tilsvarende dokumentet. I alle tilfeller aksepterer forskeren det eksplisitte ønsket fra foreldre eller verger om å nekte å delta i studien eller trekke seg når som helst.
• Det juridiske rammeverket etablerer de juridiske prosedyrene og kontrollsystemene fra start til slutt av den kliniske studien. Særlig bemerkelsesverdig er NOM-012-SSA3-2012, som etablerer kriteriene for utførelse av helseforskningsprosjekter i menneskelige emner. Den inkorporerer, som nøkkeltiltak, beskyttelsen av mindreåriges rettigheter og behovet for eksperter med opplæring eller erfaring i å håndtere mindreårige for å delta i vurderingen av kliniske studier.
• Den kliniske studien ble initiert inntil en gunstig mening ble oppnådd fra HGO 4 forskningsetikkomité.
• Data- og sikkerhetsovervåkningskomité (mellomanalyse): Denne komiteen er sammensatt av to ekspert forskningsmedarbeidere lokalisert utenfor enheten og som mottar informasjon fra studieemnene for å utføre en foreløpig statistisk analyse. Disse forskningsmedarbeiderne er blindet for pasientrandomisering. De gjennomgår studieresultatene og kan stoppe studien hvis den eksperimentelle behandlingen forårsaker skade på deltakerne, det vil si hvis pasienter i intervensjonsgruppen har en høyere forekomst av tarmperforasjon enn beskrevet i litteraturen (>1,1% i nyfødte som veier mer enn 1.000 g opp til 1.500 g og >7,4% i nyfødte som veier mindre enn 1.000 g) eller en høyere forekomst av Candida sp infeksjon (>20%). Hvis en høyere forekomst av disse alvorlige uønskede hendelser observeres i intervensjonsgruppen sammenlignet med kontrollgruppen (statistisk og klinisk signifikant), vil studien bli stoppet.
• Ved fullføring av studien, avtaler forskerne å publisere resultatene oppnådd i vitenskapelige tidsskrifter, enten de er gunstige eller ugunstige for arbeidshypotesen. Anonymiteten til de deltakende pasientene vil alltid opprettholdes.
• Den kliniske studien ble designet for å minimere risiko for deltakere, basert på en omfattende og uttømmende gjennomgang av litteraturen om emnet. Det antas at studieemnene ikke løper noen ekstra risiko ved å delta i studien; tvert imot er det mer sannsynlig at de forbedrer sin overlevelse og reduserer risikoen for å utvikle komorbiditeter assosiert med sjokk.
• I denne studien ble det besluttet å ikke bruke et placebo slik at emner ikke ble fratatt en behandling nødvendig for deres helse. Videre vil den behandlende legen ha muligheten til å stoppe administreringen av hydrokortison hvis han eller hun anser det som usikkert for sin pasient.
• Hydrokortisondose: Dosen av hydrokortison brukt tilsvarer kortisol produsert av mennesker i perioder med stress, og dosen med hvilken en lavere forekomst av bivirkninger er observert i andre kliniske studier. Varigheten av bruk avhenger av emnets kliniske forløp; det vil si, hvis emnets sjokk løses innen 72 timer og ikke lenger krever aminerg støtte, kan hydrokortisonbruk avsluttes, slik at emner kan motta denne behandlingen i tre til fem dager. Denne behandlingen bør ikke brukes i mer enn fem dager, som beskrevet i litteraturen.

DATAANALYSE:

Alle randomiserte emner vil bli inkludert i en intensjon-å-behandle analyse. Følgende dataanalyse vil bli utført:

Beskrivende statistikk: Kvalitative variabler vil uttrykkes som frekvenser og prosenter; for kvantitative variabler, vil en test bli utført for å bestemme den parametriske fordelingen av dataene. Basert på fordelingstypen, vil disse variablene uttrykkes i mål for sentral tendens (gjennomsnitt, median) og spredning (standardavvik, minimum-maksimum intervall, eller interkvartilområder).

Hvis forskjeller finnes mellom behandlingsgrupper, vil en ujustert analyse og en annen justert for variabelen som ubalanserte gruppene bli utført.

Inferensiell statistikk: Ved å opprette sammenligningsgrupper mellom emner med og uten tidlig administrasjon av Hydrokortison, vil følgende analyse bli utført:

1. Bivariat: For kvalitative variabler, vil chi-kvadrat eller Fisher eksakt test bli brukt; for kvantitative variabler, vil Mann-Whitney T eller U test bli brukt. En p-verdi <0,5 vil bli betraktet som statistisk signifikant.
2. Utfall eller uønskede hendelser vil bli analysert ved bruk av variansanalyse eller kovarians for kontinuerlige utfall og logistisk regresjonsanalyse eller Fisher's eksakte test for binære utfall.
3. Risikoforskjellen (RRR) mellom de to gruppene med hensyn til kontrollen og den absolutte risikoreduksjonen (RAR) vil bli beregnet.
4. Kaplan-Meier-kurver vil bli utført for å analysere forekomsten av hendelser og effekten av intervensjoner på disse hendelsene vil bli evaluert ved bruk av Cox proporsjonal faremodell (post-hoc analyse).

ETISKE ASPEKTER:

1. Forskeren garanterer at denne studien overholder lovgivningen og forskriftene i Mexicos generelle helselov om helseforskning, som gir større beskyttelse til emnene i studien.
2. I henhold til artikkel 17 i forskriftene til den generelle helseloven om helseforskning, er dette prosjektet ansett som "forskning med mer enn minimum risiko," siden en klinisk intervensjon utføres der Hydrokortison administreres i fysiologiske doser sammen med vasoaktive aminer til svært lav fødselsvekt nyfødte diagnostisert med Sjokk.

3. Prosedyrene i denne studien følger de etiske standardene, forskriftene til den generelle helseloven om forskning og vil bli utført i full overensstemmelse med følgende prinsipper av "Helsingforserklæringen" (og dens endringer i Tokyo, Venezia, Hong Kong og Sør-Afrika) hvor forskeren garanterer at:

   1. En grundig søk av den vitenskapelige litteraturen om emnet som skal adresseres ble gjennomført, og søket etter ny informasjon fortsetter gjennom hele studien.
   2. Alle studieemner mottar standardbehandling for septisk sjokk som fastsatt i internasjonalt godkjente kliniske praksisretningslinjer.
   3. Denne protokollen ble gjennomgått og godkjent av forskningsetikkomiteen og den lokale helseforskningskomiteen av UMAE HGO 4 "Luis Castelazo Ayala" av det meksikanske sosialtrygdinstituttet. Protokollen har følgende registreringsnummer: R-2024-3606-155.
   4. Denne protokollen utføres av vitenskapelig kvalifiserte individer under tilsyn av et team av klinisk kompetente leger sertifisert i deres spesialitet.
   5. Denne protokollen vil opprettholde konfidensialiteten til individer.
   6. Denne studien krever et skriftlig informert samtykke brev. Informert samtykke oppnås av emnets behandlende lege, som ikke er en del av forskningsmedarbeiderne og som tar spesielt hensyn til å sikre at juridiske verger ikke presses til å delta i studien. Hvis foreldre har ytterligere spørsmål og krever ytterligere forklaring av prosedyrene, risici og fordeler, vil ytterligere forklaring bli gitt av forskeren eller en forskningsmedarbeider.
4. Prinsippene inneholdt i Nürnberg-koden og Belmont-rapporten er fullt ut respektert.
5. Prosedyren for å invitere deltakere og oppnå informert samtykke er som følger: når fødselen av et premature spedbarn som veier <1.500 g er registrert, vil den juridiske vergen(e) bli informert om muligheten for å presentere tegn på sjokk og kreve håndtering med aminer. De er invitert til å delta i forskningsprosjektet hvor de er randomisert til å motta standardbehandling eller standardbehandling pluss tidlig hydrokortison i fysiologiske doser i tre til fem dager.
6. Prosedyren for å sikre konfidensialiteten til personlige data og informasjon oppnådd er som følger: hver nyfødt er tildelt et folio bestående av den første bokstaven i mors etternavn og et påfølgende nummer, mens nyfødtes navn og tilhørighet vil forbli i forvaring og passordbeskyttet på datamaskinutstyret til den ansvarlige forskeren.
7. Retningslinjene for god klinisk praksis følges som en standard for utvikling av dette forskningsprosjektet. Hovedforskeren er ansvarlig for overvåking av overholdelse av disse retningslinjene, respekt for lokale lover, og overholdelse av protokollen. Et team har blitt organisert for å hjelpe med å møte forventninger angående antall emner rekruttert, tidsrammen for rekruttering, og kvaliteten på dataene generert.
8. Til slutt, som tidligere nevnt i "Biosikkerhetstiltak"-delen, er et sikkerhetskomité dannet med to assosierte forskere (blindet for emnrandomisering) som gjennomfører en mellomanalyse for å vurdere om det er en høyere forekomst av tarmperforasjon eller Candida sp. infeksjon enn beskrevet i litteraturen i denne aldersgruppen i emner som hydrokortison administreres tidlig til, noe som fører til avslutningen av denne studien.