Hidrocortisona Temprana Versus Tratamiento Regular en Shock en Neonatos Extremadamente Prematuros - un Ensayo Controlado Aleatorizado Abierto

ESTRATEGIA DE TRABAJO:

FASE I:

1. Inicialmente, los investigadores principales llevaron a cabo una campaña informativa dirigida a los neonatólogos de la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales para unificar criterios sobre el diagnóstico del shock, proporcionar información sobre los avances actuales en el tratamiento de los recién nacidos prematuros y dar a conocer las características del proyecto de investigación.

   1. Se desarrolló un algoritmo de shock de acuerdo con las recomendaciones más recientes basadas en la evidencia para unificar los criterios para el diagnóstico del shock en lactantes prematuros y su tratamiento según la fisiopatología.
   2. El algoritmo está disponible en las computadoras de cada uno de los médicos de la UCIN.
   3. El algoritmo se ha difundido a todos los médicos a través de varias charlas durante su turno.
   4. Este algoritmo también se imprimió en carteles de 1,5 x 2 metros, que se colocaron en las oficinas de los médicos de la UCIN para un acceso rápido.
   5. Todos los médicos han sido invitados a colaborar en el proyecto de investigación.

2. Por otro lado, se ha llevado a cabo una campaña informativa dirigida al personal de enfermería de la UCIN con el objetivo de actualizar sus conocimientos sobre la correcta medición de la presión arterial en recién nacidos prematuros y unificar criterios.

   1. Se realizaron carteles con información actualizada sobre la medición de la presión arterial.
   2. Estos carteles se imprimieron en hojas de 1,2 x 70 cm. Los carteles se colocaron en ubicaciones estratégicas en la UCIN para que la información estuviera fácilmente disponible para el personal.
   3. Se dio una charla informativa al personal de enfermería de ambos servicios y de los tres turnos sobre el proyecto de investigación y la importancia de su participación en la detección temprana de los síntomas de shock.

FASE II:

1. Los investigadores identifican sujetos con muy bajo peso al nacer (<1.500 g) que ingresan a la UCIN.
2. Después de que los sujetos son admitidos, los investigadores explican a sus padres que pueden participar en este ensayo clínico si sus hijos presentan deterioro clínico durante los primeros 14 días de hospitalización. Se les da una explicación detallada sobre el shock, el tratamiento estándar, el uso de hidrocortisona, sus beneficios y los riesgos potenciales. Si los padres aceptan que sus hijos participen en el ensayo, el médico tratante les hace leer y firmar el formulario de consentimiento informado.

3. Los sujetos con consentimiento informado de los padres son seguidos durante los primeros 14 días de vida extrauterina para incluir en el estudio a aquellos diagnosticados con shock:

   1. El diagnóstico de shock lo realiza el médico tratante, confirmando los datos clínicos con el personal de enfermería.
   2. Tanto el médico como el personal de enfermería registran los datos clínicos encontrados en sus respectivas notas.

4. Cuando el médico tratante decide iniciar el soporte aminérgico, debe tomar un formulario de randomización, que se encuentra en una caja al alcance de la oficina del médico:

   1. La randomización por bloques la realiza un asociado de investigación cegado a la identidad de los sujetos en bloques de 5 utilizando una tabla de números aleatorios generada con Stata 13. El objetivo de este muestreo aleatorizado es estimar los efectos de los tratamientos y los bloques y probar la hipótesis de que todos los niveles del factor principal producen el mismo efecto, frente a la alternativa de que al menos dos difieren significativamente. Estos bloques aleatorizados se colocan en una caja con el tratamiento correspondiente para que los médicos tratantes puedan tomar un papel con la asignación correspondiente.
   2. Todos los neonatólogos han sido informados sobre el estudio en curso y la presencia de una caja de "randomización" con papeles en su interior. Se han colocado dos tipos de papeles en la caja, dependiendo de la randomización correspondiente. Los papeles pueden tener dos leyendas: una que consiste en "Tratamiento estandarizado (tratamiento estándar según los criterios del médico tratante)" y la otra "Tratamiento estandarizado más hidrocortisona (1 mg/kg/día cada 8 horas)".
   3. El médico tratante establecerá en la nota médica e informará al personal de enfermería el tipo de tratamiento que recibirá el sujeto, ya sea el tratamiento habitual o el tratamiento habitual más hidrocortisona temprana. Se ha instruido al personal de enfermería que si el sujeto es randomizado al segundo grupo, deben comenzar a administrar y preparar tanto las aminas vasoactivas como la hidrocortisona lo antes posible.

5. Al inicio del tratamiento en ambos grupos, el cardiólogo realizará una evaluación ecocardiográfica inicial utilizando el dispositivo Vivid 4 con un transductor sectorial de 6 MHz. La evaluación es un protocolo utilizado para excluir malformaciones cardíacas congénitas y evaluar tanto la función cardíaca como las características hemodinámicas. La evaluación incluye lo siguiente:

   1. Ventanas: Sitios donde se coloca el transductor para obtener mediciones específicas. Estos incluyen el eje corto y largo subcostal, el eje corto y largo paraesternal, la ventana apical y la ventana suprasternal.
   2. Mediciones: Todas las válvulas, ramas pulmonares, arco aórtico y las cuatro cámaras.
   3. Debe definirse el retorno venoso pulmonar y sistémico, así como los cortocircuitos presentes y la función ventricular (sistólica y diastólica).
   4. Si se encuentra un ductus arterioso persistente, se evaluará lo siguiente:

   i. Características del ductus: diámetro del ductus, cortocircuito y flujo a través del ductus.

   ii. Flujo diastólico de la Arteria Cerebral Media (ACM): el transductor se coloca en un plano transversal a la sutura coronal, se identifica la ACM usando Doppler color y se observa el patrón de flujo sistólico y diastólico en modo M para determinar si hay robo diastólico, es decir, si hay flujo diastólico ausente o inverso (ver Figura 3).

   iii. Flujo diastólico en el tronco celíaco y la arteria mesentérica superior: colocando la sonda en la ventana subcostal, se usa Doppler color para localizar las arterias y luego se obtiene el flujo en modo M para evaluar el flujo durante la sístole y la diástole. Esto identifica cualquier alteración del flujo durante la diástole (ver Figura 4).

6. Después de iniciar los agentes vasoactivos, se realizará un seguimiento estrecho de los signos vitales y la evolución clínica de cada paciente utilizando hojas de enfermería y notas médicas (registros electrónicos y físicos):

   A) Los signos vitales registrados por la enfermera serán los tomados del monitor electrónico. Específicamente, la presión arterial se medirá de forma no invasiva, utilizando el sistema Mindray-Bene View T5, así como manguitos de ancho apropiado.

   B) Soporte aminérgico utilizado, tiempo de uso y dosis. C) Comorbilidades asociadas que se diagnostiquen. D) Tipo de soporte de oxígeno suplementario (ventilación mecánica asistida, CPAP u oxígeno de flujo libre) y su duración.

7. Los sujetos serán seguidos durante siete días después del inicio del tratamiento.
8. Las variables de interés se recopilarán en la hoja de recolección.
9. Se generará una base de datos con la información recopilada, que será analizada utilizando Stata versión 13.

MEDIDAS DE BIOSEGURIDAD:

La seguridad del paciente es una prioridad para los sistemas de salud en todo el mundo. A través de la Alianza Mundial para la Seguridad del Paciente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció el objetivo de prevenir eventos adversos durante la atención en las instituciones de salud, asegurando así una atención libre de riesgos.

Los individuos en la etapa neonatal de desarrollo son más vulnerables a las lesiones durante su estancia hospitalaria, por lo que se necesitan medidas de seguridad específicas para prevenir riesgos durante su atención. En consecuencia, se han propuesto pautas para este grupo de edad, basadas en los seis Objetivos Internacionales de Seguridad del Paciente establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Para minimizar la posibilidad de que ocurran eventos adversos durante la atención de los sujetos de estudio, los investigadores y colaboradores aseguran lo siguiente:

1. Identificar correctamente a los sujetos antes de la randomización y a lo largo del ensayo proporcionando nombre completo, número de seguridad social, fecha de nacimiento y número de folio del participante del estudio.
2. Mejorar la comunicación efectiva mediante la verificación de la indicación del grupo al que pertenece (control vs. intervención) por dos personas verbalmente y por escrito, es decir, por el investigador a cargo y el médico asignado.
3. Mejorar la seguridad de los medicamentos de alto riesgo: Aunque la hidrocortisona no se considera un medicamento de alto riesgo como tal, debe administrarse correctamente, asegurando que la prescripción sea de 1 miligramo por kilogramo del peso del sujeto cada 8 horas, según lo indicado por el personal de enfermería. Tanto el investigador principal como el médico tratante deben verificar que la prescripción esté correctamente escrita y sea comprensible para el personal de enfermería.
4. Asegurar que las cirugías se realicen en el lugar correcto, con el procedimiento correcto y con el paciente correcto: actividades rutinarias de la UCIN.
5. Reducción de las infecciones adquiridas en la atención médica: Se debe realizar un monitoreo continuo para la presencia de sepsis oportunista, especialmente Candida sp. Si está presente en más del 20%, se debe detener el ensayo.
6. Reducir el riesgo de lesiones por caídas del paciente: Actividades rutinarias de la UCIN.

Además, se considerarán los siguientes puntos para garantizar la seguridad de los recién nacidos en este ensayo clínico:

• En primer lugar, el paciente debe cumplir una serie de condiciones, los llamados criterios de inclusión y criterios de exclusión.
• Consentimiento informado: Los padres deben dar su permiso para que el sujeto participe en el estudio después de recibir una explicación sobre el estudio y leer el formulario de consentimiento informado, hablar con su médico tratante y el investigador principal, y hacer preguntas. Una vez que el sujeto ha sido seleccionado, los padres o tutores deben estar conscientes e informados sobre las características del estudio. La información se proporciona por escrito y está redactada en términos claros y comprensibles. Además, la familia tiene la oportunidad de recibir información oral sobre cualquier información que no entienda o requiera aclaración. Después de recibir la información, se les ofrece un período de reflexión por parte de los responsables del estudio para decidir si participan y dan su consentimiento libre, voluntario e informado firmando el documento correspondiente. En cualquier caso, el investigador acepta el deseo explícito de los padres o tutores de negarse a participar en el ensayo o de retirarse en cualquier momento.
• El marco legal establece los procedimientos legales y sistemas de control desde el inicio hasta el final del ensayo clínico. Es de particular mención la NOM-012-SSA3-2012, que establece los criterios para la ejecución de proyectos de investigación en salud en sujetos humanos. Incorpora, como salvaguardas clave, la protección de los derechos de los menores y la necesidad de que expertos con formación o experiencia en el trato con menores participen en la evaluación de los ensayos clínicos.
• El ensayo clínico se inició hasta que se obtuvo una opinión favorable del Comité de Ética en Investigación del HGO 4.
• Comité de Monitoreo de Datos y Seguridad (Análisis Interino): Este comité está co-compuesto por dos asociados de investigación expertos ubicados fuera de la unidad y que reciben información de los sujetos del estudio para realizar un análisis estadístico preliminar. Estos asociados de investigación están cegados a la randomización de los pacientes. Revisan los resultados del estudio y pueden detener el ensayo si el tratamiento experimental está causando daño a los participantes, es decir, si los pacientes en el grupo de intervención tienen una mayor incidencia de perforación intestinal que la descrita en la literatura (>1,1% en recién nacidos con peso superior a 1.000 g hasta 1.500 g y >7,4% en recién nacidos con peso inferior a 1.000 g) o una mayor incidencia de infección por Candida sp (>20%). Si se observa una mayor incidencia de estos eventos adversos graves en el grupo de intervención en comparación con el grupo de control (estadística y clínicamente significativa), se detendrá el estudio.
• Al finalizar el estudio, los investigadores se comprometen a publicar los resultados obtenidos en revistas científicas, ya sean favorables o desfavorables a la hipótesis de trabajo. Siempre se mantendrá el anonimato de los pacientes participantes.
• El ensayo clínico fue diseñado para minimizar el riesgo para los participantes, basado en una revisión extensa y exhaustiva de la literatura sobre el tema. Se cree que los sujetos del estudio no corren ningún riesgo adicional al participar en el ensayo; por el contrario, es más probable que mejoren su supervivencia y reduzcan el riesgo de desarrollar comorbilidades asociadas con el shock.
• En este estudio, se decidió no usar un placebo para que los sujetos no fueran privados de un tratamiento necesario para su salud. Además, el médico tratante tendrá la opción de detener la administración de hidrocortisona si considera que no es segura para su paciente.
• Dosis de hidrocortisona: La dosis de hidrocortisona utilizada es equivalente al cortisol producido por los humanos durante períodos de estrés, y la dosis con la que se ha observado una menor incidencia de efectos secundarios en otros ensayos clínicos. La duración del uso depende de la evolución clínica del sujeto; es decir, si el shock del sujeto se resuelve dentro de las 72 horas y ya no requiere soporte aminérgico, se puede suspender el uso de hidrocortisona, permitiendo que los sujetos reciban este tratamiento durante tres a cinco días. Este tratamiento no debe usarse por más de cinco días, como se describe en la literatura.

ANÁLISIS DE DATOS:

Todos los sujetos randomizados serán incluidos en un análisis por intención de tratar. Se realizará el siguiente análisis de datos:

Estadística descriptiva: Las variables cualitativas se expresarán como frecuencias y porcentajes; para las variables cuantitativas, se realizará una prueba para determinar la distribución paramétrica de los datos. Según el tipo de distribución, estas variables se expresarán en medidas de tendencia central (media, mediana) y dispersión (desviación estándar, intervalo mínimo-máximo o rangos intercuartílicos).

Si se encuentran diferencias entre los grupos de tratamiento, se realizará un análisis no ajustado y otro ajustado para la variable que desequilibró los grupos.

Estadística inferencial: Al crear grupos de comparación entre sujetos con y sin administración temprana de Hidrocortisona, se realizará el siguiente análisis:

1. Bivariado: Para variables cualitativas, se utilizará la prueba de chi-cuadrado o exacta de Fisher; para variables cuantitativas, se utilizará la prueba T de Mann-Whitney o U. Se considerará un valor de p <0,5 como estadísticamente significativo.
2. Los resultados o eventos adversos se analizarán utilizando análisis de varianza o covarianza para resultados continuos y análisis de regresión logística o prueba exacta de Fisher para resultados binarios.
3. Se calculará la diferencia de riesgo (RRR) entre los dos grupos con respecto al control y la reducción del riesgo absoluto (RAR).
4. Se realizarán curvas de Kaplan-Meier para analizar la ocurrencia de eventos y se evaluará el efecto de las intervenciones en estos eventos utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox (análisis post-hoc).

ASPECTOS ÉTICOS:

1. El investigador garantiza que este estudio cumple con la legislación y regulaciones de la Ley General de Salud de México sobre Investigación en Salud, que proporciona una mayor protección a los sujetos del estudio.
2. De acuerdo con el Artículo 17 del Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación en Salud, este proyecto se considera "investigación con riesgo mayor que el mínimo", ya que se realiza una intervención clínica en la que se administra Hidrocortisona en dosis fisiológicas junto con aminas vasoactivas a recién nacidos con muy bajo peso al nacer diagnosticados con Shock.

3. Los procedimientos de este estudio se adhieren a los estándares éticos, el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación y se llevarán a cabo en pleno cumplimiento de los siguientes principios de la "Declaración de Helsinki" (y sus enmiendas en Tokio, Venecia, Hong Kong y Sudáfrica) donde el investigador garantiza que:

   1. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura científica sobre el tema a abordar, y la búsqueda de nueva información continúa a lo largo del curso del estudio.
   2. Todos los sujetos del estudio reciben tratamiento estándar para el shock séptico según lo estipulado en las guías de práctica clínica avaladas internacionalmente.
   3. Este protocolo fue revisado y aprobado por el Comité de Ética en Investigación y el Comité Local de Investigación en Salud de la UMAE HGO 4 "Luis Castelazo Ayala" del Instituto Mexicano del Seguro Social. El protocolo tiene el siguiente número de registro: R-2024-3606-155.
   4. Este protocolo es llevado a cabo por individuos científicamente calificados bajo la supervisión de un equipo de médicos clínicamente competentes certificados en su especialidad.
   5. Este protocolo mantendrá la confidencialidad de los individuos.
   6. Este estudio requiere una carta de consentimiento informado por escrito. El consentimiento informado es obtenido por el médico tratante del sujeto, que no forma parte de los asociados de investigación y que tiene especial cuidado de asegurar que los tutores legales no sean presionados para participar en el estudio. Si los padres tienen más preguntas y requieren una explicación adicional de los procedimientos, riesgos y beneficios, se proporcionará una explicación adicional por parte del investigador o un asociado de investigación.
4. Se respetan plenamente los principios contenidos en el Código de Nuremberg y el Informe Belmont.
5. El procedimiento para invitar a los participantes y obtener el consentimiento informado es el siguiente: una vez que se registra el nacimiento de un lactante prematuro con peso <1.500 g, se informa a los tutores legales sobre la posibilidad de presentar signos de shock y requerir manejo con aminas. Se les invita a participar en el proyecto de investigación donde son randomizados para recibir tratamiento estándar o tratamiento estándar más hidrocortisona temprana en dosis fisiológicas durante tres a cinco días.
6. El procedimiento para garantizar la confidencialidad de los datos personales y la información obtenida es el siguiente: a cada recién nacido se le asigna un folio que consiste en la primera letra del apellido materno y un número consecutivo, mientras que el nombre y la afiliación del recién nacido permanecerán en custodia y protegidos con contraseña en el equipo informático del investigador a cargo.
7. Se siguen las pautas de las Buenas Prácticas Clínicas como estándar para desarrollar este proyecto de investigación. El investigador principal es responsable de monitorear el cumplimiento de estas pautas, el respeto a las leyes locales y la adherencia al protocolo. Se ha organizado un equipo para ayudar a cumplir con las expectativas respecto al número de sujetos reclutados, el plazo de reclutamiento y la calidad de los datos generados.
8. Finalmente, como se mencionó anteriormente en la sección "Medidas de Bioseguridad", se ha formado un comité de seguridad con dos investigadores asociados (cegados a la randomización de los sujetos) que está realizando un análisis interino para evaluar si hay una mayor incidencia de perforación intestinal o infección por Candida sp. que la descrita en la literatura en este grupo de edad en sujetos a los que se administra hidrocortisona temprana, lo que lleva a la discontinuación de este estudio.