Hidrocortisona Precoce Versus Tratamento Regular no Choque em Recém-Nascidos Extremamente Prematuros - um Ensaio Randomizado Aberto

ESTRATÉGIA DE TRABALHO:

FASE I:

1. Inicialmente, os investigadores principais realizaram uma campanha de informação dirigida aos neonatologistas da Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais para unificar critérios sobre o diagnóstico de choque, fornecer informações sobre os desenvolvimentos atuais no tratamento de recém-nascidos prematuros e divulgar as características do projeto de investigação.

   1. Foi desenvolvido um algoritmo de choque de acordo com as recomendações mais recentes baseadas em evidências para unificar critérios para o diagnóstico de choque em bebés prematuros e o seu tratamento de acordo com a fisiopatologia.
   2. O algoritmo está disponível nos computadores de cada um dos médicos na UCIN.
   3. O algoritmo foi divulgado a todos os médicos através de várias palestras durante o seu turno.
   4. Este algoritmo também foi impresso em cartazes de 1,5 x 2 metros, que foram colocados nos gabinetes dos médicos da UCIN para acesso rápido.
   5. Todos os médicos foram convidados a colaborar no projeto de investigação.

2. Por outro lado, foi realizada uma campanha de informação dirigida ao pessoal de enfermagem da UCIN com o objetivo de atualizar os seus conhecimentos sobre a medição correta da pressão arterial em recém-nascidos prematuros e unificar critérios.

   1. Foram feitos cartazes com informações atualizadas sobre a medição da pressão arterial.
   2. Estes cartazes foram impressos em folhas de 1,2 x 70 cm. Os cartazes foram colocados em locais estratégicos na UCIN para que a informação estivesse prontamente disponível para o pessoal.
   3. Foi dada uma palestra informativa ao pessoal de enfermagem de ambos os serviços e de todos os três turnos sobre o projeto de investigação e a importância da sua participação na deteção precoce de sintomas de choque.

FASE II:

1. Os investigadores identificam sujeitos com muito baixo peso ao nascer (<1.500 g) que entram na UCIN.
2. Após a admissão dos sujeitos, os investigadores explicam aos seus pais que podem participar neste ensaio clínico se os seus filhos apresentarem deterioração clínica durante os primeiros 14 dias de hospitalização. É-lhes dada uma explicação detalhada sobre o choque, o tratamento padrão, o uso de hidrocortisona, os seus benefícios e os riscos potenciais. Se os pais concordarem com a participação dos seus filhos no ensaio, o médico assistente faz com que leiam e assinem o formulário de consentimento informado.

3. Sujeitos com consentimento parental informado são acompanhados durante os primeiros 14 dias de vida extrauterina para incluir no estudo aqueles diagnosticados com choque:

   1. O diagnóstico de choque é feito pelo médico assistente, confirmando os dados clínicos com o pessoal de enfermagem.
   2. Tanto o médico como o pessoal de enfermagem registam os dados clínicos encontrados nas suas respetivas notas.

4. Quando o médico assistente decide iniciar o suporte aminérgico, deve retirar um formulário de randomização, que está localizado numa caixa ao alcance do gabinete do médico:

   1. A randomização em blocos é realizada por um associado de investigação cego à identidade dos sujeitos em blocos de 5 usando uma tabela de números aleatórios baseada no Stata 13. O objetivo desta amostragem randomizada é estimar os efeitos dos tratamentos e dos blocos e testar a hipótese de que todos os níveis do fator principal produzem o mesmo efeito, versus a alternativa de que pelo menos dois diferem significativamente. Estes blocos randomizados são colocados numa caixa com o tratamento correspondente para que os médicos assistentes possam retirar um papel com a atribuição correspondente.
   2. Todos os neonatologistas foram informados sobre o estudo em curso e a presença de uma caixa de "randomização" com papéis no interior. Dois tipos de papéis foram colocados na caixa, dependendo da randomização correspondente. Os papéis podem ter duas legendas: uma consistindo em "Tratamento padronizado (tratamento padrão de acordo com os critérios do médico assistente)" e a outra "Tratamento padronizado mais hidrocortisona (1 mg/kg/dia a cada 8 horas)".
   3. O médico assistente estabelecerá na nota médica e informará o pessoal de enfermagem o tipo de tratamento que o sujeito receberá, seja o tratamento habitual ou o tratamento habitual mais hidrocortisona precoce. O pessoal de enfermagem foi instruído de que se o sujeito for randomizado para o segundo grupo, devem começar a administrar e preparar tanto as aminas vasoativas como a hidrocortisona o mais rapidamente possível.

5. No início do tratamento em ambos os grupos, o cardiologista realizará uma avaliação ecocardiográfica inicial usando o dispositivo Vivid 4 com um transdutor setorial de 6 MHz. A avaliação é um protocolo usado para excluir malformações cardíacas congénitas e avaliar tanto a função cardíaca como as características hemodinâmicas. A avaliação inclui o seguinte:

   1. Janelas: Locais onde o transdutor é colocado para obter medições específicas. Estas incluem o eixo curto e longo subcostal, o eixo curto e longo paraesternal, a janela apical e a janela supraesternal.
   2. Medições: Todas as válvulas, ramos pulmonares, arco aórtico e todas as quatro câmaras.
   3. O retorno venoso pulmonar e sistémico deve ser definido, bem como os shunts presentes e a função ventricular (sistólica e diastólica).
   4. Se for encontrado um canal arterial patente, será avaliado o seguinte:

   i. Características do canal: diâmetro do canal, curto-circuito e fluxo através do canal.

   ii. Fluxo diastólico da Artéria Cerebral Média (ACM): o transdutor é colocado num plano transversal à sutura coronal, a ACM é identificada usando Doppler colorido e o padrão de fluxo sistólico e diastólico é observado no modo M para determinar se há roubo diastólico, ou seja, se há fluxo diastólico ausente ou reverso (ver Figura 3.).

   iii. Fluxo diastólico no tronco celíaco e artéria mesentérica superior: colocando a sonda na janela subcostal, o Doppler colorido é usado para localizar as artérias e depois o fluxo em modo M é obtido para avaliar o fluxo durante a sístole e a diástole. Isto identifica quaisquer perturbações do fluxo durante a diástole (ver Figura 4).

6. Após o início dos agentes vasoativos, será realizada uma monitorização próxima dos sinais vitais e da evolução clínica de cada paciente usando folhas de enfermagem e notas médicas (registos eletrónicos e físicos):

   A) Os sinais vitais registados pela enfermeira serão os retirados do monitor eletrónico. Especificamente, a pressão arterial será medida de forma não invasiva, usando o sistema Mindray-Bene View T5, bem como manguitos de largura apropriada.

   B) Suporte aminérgico utilizado, tempo de uso e dose. C) Comorbilidades associadas que são diagnosticadas. D) Tipo de suporte de oxigénio suplementar (ventilação mecânica assistida, CPAP, ou oxigénio de fluxo livre) e a sua duração.

7. Os sujeitos serão acompanhados durante sete dias após o início do tratamento.
8. As variáveis de interesse serão recolhidas na folha de recolha.
9. Será gerada uma base de dados com a informação recolhida, que será analisada usando o Stata versão 13.

MEDIDAS DE BIOSSEGURANÇA:

A segurança do paciente é uma prioridade para os sistemas de saúde em todo o mundo. Através da Parceria Global para a Segurança do Paciente, a Organização Mundial da Saúde (OMS) estabeleceu o objetivo de prevenir eventos adversos durante os cuidados em instituições de saúde, garantindo assim cuidados sem riscos.

Os indivíduos na fase neonatal de desenvolvimento são mais vulneráveis a lesões durante a sua estadia hospitalar, por isso são necessárias medidas de segurança específicas para prevenir riscos durante os seus cuidados. Consequentemente, foram propostas diretrizes para este grupo etário, baseadas nos seis Objetivos Internacionais de Segurança do Paciente estabelecidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Para minimizar a possibilidade de ocorrência de eventos adversos durante os cuidados aos sujeitos do estudo, os investigadores e colaboradores garantem o seguinte:

1. Identificar corretamente os sujeitos antes da randomização e durante todo o ensaio, fornecendo nome completo, número de segurança social, data de nascimento e número de folio do participante do estudo.
2. Melhorar a comunicação eficaz através da verificação da indicação do grupo a que pertence (controlo vs. intervenção) por duas pessoas verbalmente e por escrito, ou seja, pelo investigador responsável e pelo médico designado.
3. Melhorar a segurança de medicamentos de alto risco: Embora a hidrocortisona não seja considerada um medicamento de alto risco como tal, deve ser administrada corretamente, garantindo que a prescrição é de 1 miligrama por quilograma do peso do sujeito a cada 8 horas, conforme orientado pelo pessoal de enfermagem. Tanto o investigador principal como o médico assistente devem verificar que a prescrição está corretamente escrita e é compreensível para o pessoal de enfermagem.
4. Garantir que as cirurgias são realizadas no local certo, com o procedimento certo e com o paciente certo: atividades rotineiras da UCIN.
5. Redução de infeções adquiridas nos cuidados de saúde: Deve ser realizada uma monitorização contínua para a presença de sepsis oportunista, especialmente Candida sp. Se estiver presente em mais de 20%, o ensaio deve ser interrompido.
6. Reduzir o risco de lesões do paciente por quedas: Atividades rotineiras da UCIN.

Além disso, os seguintes pontos serão considerados para garantir a segurança dos recém-nascidos neste ensaio clínico:

• Em primeiro lugar, o paciente deve cumprir uma série de condições, os chamados critérios de inclusão e critérios de exclusão.
• Consentimento informado: Os pais devem dar a sua permissão para o sujeito participar no estudo após receberem uma explicação sobre o estudo e lerem o formulário de consentimento informado, falarem com o seu médico tratante e o investigador principal, e fazerem perguntas. Uma vez que o sujeito tenha sido selecionado, os pais ou tutores devem estar cientes e informados sobre as características do estudo. A informação é fornecida por escrito e está escrita em termos claros e compreensíveis. Além disso, a família tem a oportunidade de receber informação oral sobre qualquer informação que não entendam ou que requeiram esclarecimentos. Após receberem a informação, é-lhes oferecido um período de reflexão pelos responsáveis pelo estudo para decidirem se participam e darem o seu consentimento livre, voluntário e informado, assinando o documento correspondente. Em qualquer caso, o investigador aceita o desejo explícito dos pais ou tutores de recusar participar no ensaio ou de se retirarem a qualquer momento.
• O quadro legal estabelece os procedimentos legais e sistemas de controlo desde o início até ao fim do ensaio clínico. De particular destaque é a NOM-012-SSA3-2012, que estabelece os critérios para a execução de projetos de investigação em saúde em sujeitos humanos. Incorpora, como salvaguardas-chave, a proteção dos direitos dos menores e a necessidade de especialistas com formação ou experiência em lidar com menores para participarem na avaliação de ensaios clínicos.
• O ensaio clínico foi iniciado até que fosse obtida uma opinião favorável do Comité de Ética de Investigação do HGO 4.
• Comité de Monitorização de Dados e Segurança (Análise Interina): Este comité é co-composto por dois associados de investigação especialistas localizados fora da unidade e que recebem informação dos sujeitos do estudo para realizar uma análise estatística preliminar. Estes associados de investigação são cegos à randomização do paciente. Eles revêem os resultados do estudo e podem parar o ensaio se o tratamento experimental estiver a causar danos aos participantes, ou seja, se os pacientes no grupo de intervenção tiverem uma maior incidência de perfuração intestinal do que a descrita na literatura (>1,1% em recém-nascidos com peso superior a 1.000 g até 1.500 g e >7,4% em recém-nascidos com peso inferior a 1.000 g) ou uma maior incidência de infeção por Candida sp (>20%). Se for observada uma maior incidência destes eventos adversos graves no grupo de intervenção em comparação com o grupo de controlo (estatisticamente e clinicamente significativa), o estudo será interrompido.
• Após a conclusão do estudo, os investigadores concordam em publicar os resultados obtidos em revistas científicas, sejam favoráveis ou desfavoráveis à hipótese de trabalho. O anonimato dos pacientes participantes será sempre mantido.
• O ensaio clínico foi concebido para minimizar o risco para os participantes, com base numa revisão extensa e exaustiva da literatura sobre o assunto. Acredita-se que os sujeitos do estudo não correm qualquer risco adicional por participarem no ensaio; pelo contrário, é mais provável que melhorem a sua sobrevivência e reduzam o risco de desenvolver comorbilidades associadas ao choque.
• Neste estudo, decidiu-se não usar um placebo para que os sujeitos não fossem privados de um tratamento necessário para a sua saúde. Além disso, o médico tratante terá a opção de parar a administração de hidrocortisona se a considerar insegura para o seu paciente.
• Dose de hidrocortisona: A dose de hidrocortisona usada é equivalente ao cortisol produzido pelos humanos durante períodos de stress, e a dose com a qual foi observada uma menor incidência de efeitos secundários noutros ensaios clínicos. A duração do uso depende da evolução clínica do sujeito; ou seja, se o choque do sujeito se resolver dentro de 72 horas e não necessitar mais de suporte aminérgico, o uso de hidrocortisona pode ser descontinuado, permitindo que os sujeitos recebam este tratamento durante três a cinco dias. Este tratamento não deve ser usado por mais de cinco dias, conforme descrito na literatura.

ANÁLISE DE DADOS:

Todos os sujeitos randomizados serão incluídos numa análise por intenção de tratar. Será realizada a seguinte análise de dados:

Estatística descritiva: As variáveis qualitativas serão expressas como frequências e percentagens; para variáveis quantitativas, será realizado um teste para determinar a distribuição paramétrica dos dados. Com base no tipo de distribuição, estas variáveis serão expressas em medidas de tendência central (média, mediana) e dispersão (desvio padrão, intervalo mínimo-máximo, ou intervalos interquartis).

Se forem encontradas diferenças entre os grupos de tratamento, será realizada uma análise não ajustada e outra ajustada para a variável que desequilibrou os grupos.

Estatística inferencial: Ao criar grupos de comparação entre sujeitos com e sem administração precoce de Hidrocortisona, será realizada a seguinte análise:

1. Bivariada: Para variáveis qualitativas, será usado o teste do qui-quadrado ou exato de Fisher; para variáveis quantitativas, será usado o teste T de Mann-Whitney ou U. Um valor de p <0,5 será considerado estatisticamente significativo.
2. Os outcomes ou eventos adversos serão analisados usando análise de variância ou covariância para outcomes contínuos e análise de regressão logística ou teste exato de Fisher para outcomes binários.
3. Será calculada a diferença de risco (RRR) entre os dois grupos em relação ao controlo e a redução absoluta do risco (RAR).
4. Serão realizadas curvas de Kaplan-Meier para analisar a ocorrência de eventos e o efeito das intervenções nestes eventos será avaliado usando o modelo de risco proporcional de Cox (análise post-hoc).

ASPETOS ÉTICOS:

1. O investigador garante que este estudo cumpre a legislação e regulamentos da Lei Geral de Saúde do México sobre Investigação em Saúde, que fornece maior proteção aos sujeitos do estudo.
2. De acordo com o Artigo 17 dos Regulamentos da Lei Geral de Saúde sobre Investigação em Saúde, este projeto é considerado "investigação com risco superior ao mínimo", uma vez que é realizada uma intervenção clínica na qual a Hidrocortisona é administrada em doses fisiológicas juntamente com aminas vasoativas a recém-nascidos com muito baixo peso ao nascer diagnosticados com Choque.

3. Os procedimentos deste estudo aderem aos padrões éticos, aos Regulamentos da Lei Geral de Saúde sobre Investigação e serão realizados em total conformidade com os seguintes princípios da "Declaração de Helsínquia" (e as suas emendas em Tóquio, Veneza, Hong Kong e África do Sul) onde o investigador garante que:

   1. Foi realizada uma pesquisa minuciosa da literatura científica sobre o tema a ser abordado, e a busca por novas informações continua ao longo do curso do estudo.
   2. Todos os sujeitos do estudo recebem tratamento padrão para choque séptico conforme estipulado nas diretrizes de prática clínica internacionalmente endossadas.
   3. Este protocolo foi revisto e aprovado pelo Comité de Ética de Investigação e pelo Comité Local de Investigação em Saúde da UMAE HGO 4 "Luis Castelazo Ayala" do Instituto Mexicano de Segurança Social. O protocolo tem o seguinte número de registo: R-2024-3606-155.
   4. Este protocolo é realizado por indivíduos cientificamente qualificados sob a supervisão de uma equipa de médicos clinicamente competentes certificados na sua especialidade.
   5. Este protocolo manterá a confidencialidade dos indivíduos.
   6. Este estudo requer uma carta de consentimento informado por escrito. O consentimento informado é obtido pelo médico assistente do sujeito, que não faz parte dos associados de investigação e que tem especial cuidado para garantir que os tutores legais não sejam pressionados a participar no estudo. Caso os pais tenham mais perguntas e requeiram mais explicações sobre os procedimentos, riscos e benefícios, mais explicações serão fornecidas pelo investigador ou por um associado de investigação.
4. Os princípios contidos no Código de Nuremberga e no Relatório Belmont são totalmente respeitados.
5. O procedimento para convidar participantes e obter consentimento informado é o seguinte: uma vez registado o nascimento de um bebé prematuro com peso <1.500 g, o(s) tutor(es) legal(ais) será(ão) informado(s) sobre a possibilidade de apresentar sinais de choque e necessitar de manejo com aminas. Eles são convidados a participar no projeto de investigação onde são randomizados para receber tratamento padrão ou tratamento padrão mais hidrocortisona precoce em doses fisiológicas durante três a cinco dias.
6. O procedimento para garantir a confidencialidade dos dados pessoais e informações obtidas é o seguinte: a cada recém-nascido é atribuído um folio consistindo na primeira letra do apelido materno e um número consecutivo, enquanto o nome e afiliação do recém-nascido permanecerão sob custódia e protegidos por palavra-passe no equipamento informático do investigador responsável.
7. As diretrizes das Boas Práticas Clínicas são seguidas como padrão para desenvolver este projeto de investigação. O investigador principal é responsável por monitorizar o cumprimento destas diretrizes, o respeito pelas leis locais e a adesão ao protocolo. Foi organizada uma equipa para ajudar a cumprir as expectativas relativamente ao número de sujeitos recrutados, ao prazo de recrutamento e à qualidade dos dados gerados.
8. Finalmente, como mencionado anteriormente na secção "Medidas de Biossegurança", foi formado um comité de segurança com dois associados de investigação (cegos à randomização do sujeito) que está a realizar uma análise interina para avaliar se há uma maior incidência de perfuração intestinal ou infeção por Candida sp. do que a descrita na literatura neste grupo etário em sujeitos aos quais a hidrocortisona é administrada precocemente, levando à descontinuação deste estudo.