극소 저체중 출생아 쇼크에서 조기 하이드로코르티손 대 일반 치료 - 개방형 무작위 대조 시험

작업 전략:

1단계:

1. 주요 연구자들은 신생아 중환자실의 신생아 전문의들을 대상으로 쇼크 진단 기준을 통일하고, 미숙아 치료의 최신 발전에 대한 정보를 제공하며, 연구 프로젝트의 특성을 홍보하기 위한 정보 캠페인을 처음으로 수행했습니다.

   1. 최신 근거 기반 권고사항에 따라 쇼크 알고리즘을 개발하여 미숙아의 쇼크 진단 기준과 병태생리학에 따른 치료를 통일했습니다.
   2. 이 알고리즘은 신생아 중환자실의 각 의사 컴퓨터에서 이용 가능합니다.
   3. 이 알고리즘은 교대 근무 중 여러 차례의 강연을 통해 모든 의사에게 배포되었습니다.
   4. 이 알고리즘은 1.5 x 2 미터 포스터로도 인쇄되어 빠른 접근을 위해 신생아 중환자실 의사 사무실에 배치되었습니다.
   5. 모든 의사들은 연구 프로젝트에 협력하도록 초대되었습니다.

2. 한편, 미숙아의 혈압 측정에 대한 지식을 최신화하고 기준을 통일하기 위해 신생아 중환자실 간호 인력을 대상으로 정보 캠페인을 수행했습니다.

   1. 혈압 측정에 대한 최신 정보가 담긴 포스터를 제작했습니다.
   2. 이 포스터는 1.2 x 70cm 시트로 인쇄되었습니다. 포스터는 직원들이 정보를 쉽게 이용할 수 있도록 신생아 중환자실의 전략적 위치에 배치되었습니다.
   3. 연구 프로젝트와 쇼크 증상 조기 발견에 참여하는 중요성에 대해 두 서비스와 세 교대의 간호 인력 모두에게 정보 제공 강연을 진행했습니다.

2단계:

1. 연구자들은 신생아 중환자실에 입원하는 극소 저체중출생아(<1,500g) 대상을 식별합니다.
2. 대상자가 입원한 후, 연구자들은 그들의 부모에게 자녀가 입원 첫 14일 동안 임상적 악화를 보일 경우 이 임상 시험에 참여할 수 있다고 설명합니다. 쇼크, 표준 치료, 하이드로코르티손 사용, 그 이점 및 잠재적 위험에 대한 상세한 설명을 제공합니다. 부모가 자녀의 시험 참여에 동의하면 주치의는 그들에게 동의서를 읽고 서명하도록 합니다.

3. 부모의 사전 동의를 받은 대상자는 생후 첫 14일 동안 추적 관찰되어 쇼크로 진단된 경우 연구에 포함됩니다:

   1. 쇼크 진단은 주치의가 간호 인력과 임상 데이터를 확인하여 수행합니다.
   2. 의사와 간호 인력 모두 발견된 임상 데이터를 각각의 기록에 기재합니다.

4. 주치의가 아민성 지지 요법을 시작하기로 결정하면, 의사 사무실 내 도달 범위에 있는 상자에 있는 무작위 배정 양식을 가져가야 합니다:

   1. 블록 무작위 배정은 대상자의 신원을 모르는 연구 협력자가 Stata 13 기반 난수 생성표를 사용하여 5명 블록으로 수행합니다. 이 무작위 표본 추출의 목적은 치료 효과와 블록을 추정하고, 주 요인의 모든 수준이 동일한 효과를 낸다는 가설과 적어도 두 수준이 유의미하게 다르다는 대립가설을 검증하는 것입니다. 이러한 무작위 블록은 해당 치료와 함께 상자에 배치되어 주치의들이 해당 배정이 적힌 종이를 가져갈 수 있게 합니다.
   2. 모든 신생아 전문의는 진행 중인 연구와 내부에 종이가 들어 있는 "무작위 배정" 상자의 존재에 대해 알림 받았습니다. 해당 무작위 배정에 따라 두 종류의 종이가 상자에 배치되었습니다. 종이에는 "표준화 치료(주치의 기준에 따른 표준 치료)"와 "표준화 치료 플러스 하이드로코르티손(1mg/kg/일, 8시간마다)"이라는 두 가지 설명이 있을 수 있습니다.
   3. 주치의는 의무 기록에 기재하고 간호 인력에게 대상자가 받을 치료 유형, 즉 일반 치료 또는 일반 치료 플러스 조기 하이드로코르티손을 알립니다. 간호 인력은 대상자가 두 번째 그룹으로 무작위 배정된 경우, 가능한 한 빨리 혈관 활성 아민과 하이드로코르티손 모두 투여 및 준비를 시작하도록 지시 받았습니다.

5. 두 그룹 모두 치료 시작 시, 심장 전문의는 6MHz 섹터 변환기를 장착한 Vivid 4 장치를 사용하여 초기 심초음파 평가를 수행합니다. 이 평가는 선천성 심장 기형을 배제하고 심장 기능과 혈역학적 특성을 모두 평가하는 데 사용되는 프로토콜입니다. 평가에는 다음이 포함됩니다:

   1. 창: 특정 측정값을 얻기 위해 변환기가 배치되는 부위. 여기에는 복부 하단 단축 및 장축, 흉골 좌측 단축 및 장축, 심첨 창, 흉골 상부 창이 포함됩니다.
   2. 측정: 모든 판막, 폐동맥 가지, 대동맥 궁 및 네 개의 심방 모두.
   3. 폐 및 전신 정맥 환류와 존재하는 단락 및 심실 기능(수축기 및 이완기)을 정의해야 합니다.
   4. 동맥관 개존이 발견되면 다음을 평가합니다:

   i. 도관 특성: 도관 직경, 단락 및 도관을 통한 혈류.

   ii. 중대뇌동맥(MCA)의 이완기 혈류: 변환기를 관상 봉합선에 가로지르는 평면에 배치하고, 컬러 도플러를 사용하여 MCA를 식별하며, M 모드에서 수축기 및 이완기 혈류 패턴을 관찰하여 이완기 혈류 역류, 즉 이완기 혈류가 없거나 역방향인지 확인합니다(그림 3 참조).

   iii. 복강동맥 줄기 및 상장간막동맥의 이완기 혈류: 탐침을 복부 하단 창에 배치하고, 컬러 도플러를 사용하여 동맥을 찾은 후 M 모드 혈류를 얻어 수축기와 이완기 동안의 혈류를 평가합니다. 이는 이완기 동안의 혈류 장애를 식별합니다(그림 4 참조).

6. 혈관 활성제 시작 후, 간호 기록지와 의무 기록(전자 및 물리적 기록)을 사용하여 각 환자의 활력 징후와 임상 경과를 면밀히 모니터링합니다:

   A) 간호사가 기록하는 활력 징후는 전자 모니터에서 취한 것입니다. 특히, 혈압은 비침습적으로, Mindray-Bene View T5 시스템과 너비에 적합한 커프를 사용하여 측정됩니다.

   B) 사용된 아민성 지지, 사용 시간 및 용량. C) 진단된 관련 동반 질환. D) 보충 산소 지지 유형(보조 기계 환기, CPAP 또는 자유 흐름 산소) 및 그 기간.

7. 대상자는 치료 시작 후 7일 동안 추적 관찰됩니다.
8. 관심 변수는 수집 양식에 수집됩니다.
9. 수집된 정보로 데이터베이스를 생성하며, Stata 버전 13을 사용하여 분석됩니다.

생물 안전 조치:

환자 안전은 전 세계 건강 시스템의 최우선 과제입니다. 세계보건기구(WHO)는 글로벌 환자 안전 파트너십을 통해 건강 기관에서 돌봄 중 발생하는 부작용을 예방하여 위험 없는 돌봄을 보장하는 목표를 수립했습니다.

발달의 신생아 단계에 있는 개인은 입원 기간 중 손상에 더 취약하므로, 돌봄 중 위험을 예방하기 위한 특정 안전 조치가 필요합니다. 이에 따라 세계보건기구(WHO)가 수립한 6가지 국제 환자 안전 목표를 기반으로 이 연령대를 위한 지침이 제안되었습니다. 연구 대상자의 돌봄 중 부작용 발생 가능성을 최소화하기 위해, 연구자와 협력자들은 다음을 보장합니다:

1. 전체 이름, 사회 보장 번호, 생년월일 및 연구 참가자 번호를 제공하여 무작위 배정 전 및 시험 전체에 걸쳐 대상을 정확히 식별합니다.
2. 담당 연구자와 지정 의사 두 사람이 구두 및 서면으로 소속 그룹(대조군 대 중재군) 표시를 확인함으로써 효과적인 의사소통을 개선합니다.
3. 고위험 약물의 안전성 향상: 하이드로코르티손은 그 자체로 고위험 약물로 간주되지는 않지만, 간호 인력의 지시에 따라 대상자 체중 1kg당 1밀리그램을 8시간마다 처방되도록 올바르게 투여되어야 합니다. 주 연구자와 주치의 모두 처방이 올바르게 작성되고 간호 인력이 이해할 수 있는지 확인해야 합니다.
4. 올바른 위치에서 올바른 절차와 올바른 환자로 수술이 수행되도록 보장: 신생아 중환자실의 일상 활동.
5. 의료 관련 감염 감소: 기회성 패혈증, 특히 Candida sp.의 존재에 대한 지속적인 모니터링을 수행해야 합니다. 20% 이상 존재하면 시험을 중단해야 합니다.
6. 낙상으로 인한 환자 손상 위험 감소: 신생아 중환자실의 일상 활동.

또한, 이 임상 시험에서 신생아의 안전을 보장하기 위해 다음 사항을 고려할 것입니다:

• 첫째, 환자는 소위 포함 기준과 배제 기준이라는 일련의 조건을 충족해야 합니다.
• 사전 동의: 부모는 연구에 대한 설명을 듣고, 동의서를 읽고, 주치의 및 주 연구자와 이야기하고 질문한 후 대상자의 연구 참여에 허가를 제공해야 합니다. 대상자가 선정되면, 부모 또는 보호자는 연구의 특성에 대해 인지하고 정보를 제공받아야 합니다. 정보는 서면으로 제공되며 명확하고 이해 가능한 용어로 작성됩니다. 또한, 가족은 이해하지 못하거나 설명이 필요한 정보에 대해 구두 정보를 받을 기회가 있습니다. 정보를 받은 후, 연구 책임자들이 참여 여부를 결정하고 해당 문서에 서명하여 자유롭고 자발적이며 사전에 정보를 제공받은 동의를 제공하도록 숙고 기간을 제공합니다. 어느 경우든, 연구자는 부모 또는 보호자가 시험 참여를 거부하거나 언제든지 철회하려는 명시적 희망을 수용합니다.
• 법적 체계는 임상 시험 시작부터 끝까지의 법적 절차와 통제 시스템을 수립합니다. 특히, 인간 대상 건강 연구 프로젝트 수행 기준을 수립하는 NOM-012-SSA3-2012이 주목할 만합니다. 이는 미성년자 권리 보호와 미성년자 대처 훈련 또는 경험을 가진 전문가가 임상 시험 평가에 참여해야 할 필요성을 핵심 안전장치로 통합합니다.
• 임상 시험은 HGO 4 연구 윤리 위원회의 호의적 의견을 얻을 때까지 시작되지 않았습니다.
• 데이터 및 안전 모니터링 위원회(중간 분석): 이 위원회는 단위 외부에 위치하고 연구 대상자로부터 정보를 받아 예비 통계 분석을 수행하는 두 명의 전문 연구 협력자로 공동 구성됩니다. 이러한 연구 협력자들은 환자 무작위 배정을 모릅니다. 그들은 연구 결과를 검토하고, 실험적 치료가 참가자에게 해를 끼치는 경우, 즉 중재군 환자가 문헌에 기술된 것보다 장 천공 발생률이 더 높은 경우(>1,000g 이상 1,500g 미만 신생아에서 >1.1%, 1,000g 미만 신생아에서 >7.4%) 또는 Candida sp. 감염 발생률이 더 높은 경우(>20%) 시험을 중단할 수 있습니다. 중재군에서 대조군보다 이러한 심각한 부작용 발생률이 더 높은 경우(통계적으로 및 임상적으로 유의미한), 연구는 중단될 것입니다.
• 연구 완료 시, 연구자들은 작업 가설에 유리하거나 불리한 여부와 관계없이 얻은 결과를 과학 저널에 게시하기로 합의합니다. 참여 환자의 익명성은 항상 유지됩니다.
• 임상 시험은 해당 주제에 대한 광범위하고 철저한 문헌 검토를 바탕으로 참가자 위험을 최소화하도록 설계되었습니다. 연구 대상자는 시험에 참여함으로써 추가 위험을 감수하지 않으며, 오히려 생존율을 향상시키고 쇼크와 관련된 동반 질환 발생 위험을 줄일 가능성이 더 높다고 믿어집니다.
• 이 연구에서는 대상자가 건강에 필요한 치료를 박탈당하지 않도록 위약 사용을 결정하지 않았습니다. 또한, 주치의는 환자에게 안전하지 않다고 판단할 경우 하이드로코르티손 투여를 중단할 옵션을 갖습니다.
• 하이드로코르티손 용량: 사용된 하이드로코르티손 용량은 인간이 스트레스 기간 동안 생성하는 코르티솔에 상당하며, 다른 임상 시험에서 부작용 발생률이 더 낮게 관찰된 용량입니다. 사용 기간은 대상자의 임상 경과에 따라 다릅니다; 즉, 대상자의 쇼크가 72시간 내에 해결되고 더 이상 아민성 지지가 필요하지 않으면 하이드로코르티손 사용을 중단할 수 있어, 대상자가 이 치료를 3~5일 동안 받을 수 있게 합니다. 이 치료는 문헌에 기술된 대로 5일 이상 사용되어서는 안 됩니다.

데이터 분석:

모든 무작위 배정 대상자는 의도 치료 분석에 포함됩니다. 다음 데이터 분석이 수행됩니다:

기술 통계: 질적 변수는 빈도와 백분율로 표현됩니다; 양적 변수의 경우 데이터의 매개변수 분포를 결정하기 위한 검정이 수행됩니다. 분포 유형에 기반하여, 이러한 변수는 중심 경향성 측정(평균, 중앙값)과 분산 측정(표준 편차, 최소-최대 구간 또는 사분위 범위)으로 표현됩니다.

치료 그룹 간 차이가 발견되면, 조정되지 않은 분석과 그룹을 불균형하게 만든 변수에 대해 조정된 다른 분석이 수행됩니다.

추론 통계: 조기 하이드로코르티손 투여 유무에 따른 대상자 간 비교 그룹을 생성하여 다음 분석을 수행합니다:

1. 이변량: 질적 변수의 경우 카이제곱 또는 피셔 정확 검정을 사용합니다; 양적 변수의 경우 맨-휘트니 T 또는 U 검정을 사용합니다. p-value <0.5를 통계적으로 유의미한 것으로 간주합니다.
2. 결과 또는 부작용은 연속 결과에 대해 분산 분석 또는 공분산 분석을, 이진 결과에 대해 로지스틱 회귀 분석 또는 피셔 정확 검정을 사용하여 분석됩니다.
3. 두 그룹 간 대조군에 대한 위험 차이(RRR)와 절대 위험 감소(RAR)가 계산됩니다.
4. 카플란-마이어 곡선을 수행하여 사건 발생을 분석하고, 콕스 비례 위험 모델(사후 분석)을 사용하여 이러한 사건에 대한 중재 효과를 평가합니다.

윤리적 측면:

1. 연구자는 이 연구가 연구 대상자에게 더 큰 보호를 제공하는 멕시코 건강 연구에 관한 일반 건강법의 법규 및 규정을 준수함을 보장합니다.
2. 건강 연구에 관한 일반 건강법 규정 제17조에 따라, 이 프로젝트는 생리학적 용량의 하이드로코르티손을 혈관 활성 아민과 함께 쇼크로 진단된 극소 저체중출생아에게 투여하는 임상 중재가 수행되므로 "최소 위험보다 큰 연구"로 간주됩니다.

3. 이 연구의 절차는 윤리 기준, 건강 연구에 관한 일반 건강법 규정을 준수하며 "헬싱키 선언"(및 도쿄, 베니스, 홍콩, 남아프리카에서의 수정)의 다음 원칙을 완전히 준수하여 수행됩니다. 연구자는 다음을 보장합니다:

   1. 다룰 주제에 대한 과학 문헌을 철저히 검색했으며, 새로운 정보 탐색은 연구 과정 전체에 걸쳐 계속됩니다.
   2. 모든 연구 대상자는 국제적으로 승인된 임상 실무 지침에 규정된 패혈성 쇼크에 대한 표준 치료를 받습니다.
   3. 이 프로토콜은 멕시코 사회 보장 기관의 UMAE HGO 4 "Luis Castelazo Ayala" 연구 윤리 위원회와 지역 건강 연구 위원회에서 검토 및 승인되었습니다. 프로토콜은 다음 등록 번호를 가집니다: R-2024-3606-155.
   4. 이 프로토콜은 과학적으로 자격을 갖춘 개인들이 해당 전문 분야에서 인증된 임상적으로 유능한 의사 팀의 감독 하에 수행됩니다.
   5. 이 프로토콜은 개인의 기밀을 유지합니다.
   6. 이 연구는 서면 사전 동의서를 요구합니다. 사전 동의는 대상자의 주치의가 얻으며, 주치의는 연구 협력자가 아니며 법적 보호자가 연구 참여를 강요받지 않도록 특별히 주의합니다. 부모가 추가 질문이 있고 절차, 위험 및 이점에 대한 추가 설명이 필요한 경우, 연구자 또는 연구 협력자가 추가 설명을 제공합니다.
4. 뉘른베르크 강령과 벨몬트 보고서에 포함된 원칙이 완전히 존중됩니다.
5. 참가자 초대 및 사전 동의 획득 절차는 다음과 같습니다: 체중 <1,500g의 미숙아 출생이 등록되면, 법적 보호자에게 쇼크 징후가 나타나고 아민 치료가 필요할 가능성에 대해 알립니다. 그들은 표준 치료 또는 표준 치료 플러스 생리학적 용량의 조기 하이드로코르티손을 3~5일 동안 받도록 무작위 배정되는 연구 프로젝트에 참여하도록 초대됩니다.
6. 개인 데이터 및 획득된 정보의 기밀성을 보장하는 절차는 다음과 같습니다: 각 신생아에게 모성 성의 첫 글자와 연속 번호로 구성된 번호가 할당되며, 신생아의 이름과 소속은 담당 연구자의 컴퓨터 장비에 보관 및 비밀번호로 보호됩니다.
7. 이 연구 프로젝트를 개발하기 위한 표준으로 좋은 임상 실무 지침을 따릅니다. 주 연구자는 이러한 지침 준수, 지역 법률 존중 및 프로토콜 준수 모니터링 책임이 있습니다. 모집 대상자 수, 모집 기간 및 생성된 데이터 품질에 대한 기대를 충족시키기 위해 팀이 조직되었습니다.
8. 마지막으로, "생물 안전 조치" 섹션에서 이전에 언급한 바와 같이, 두 명의 협력 연구자(대상자 무작위 배정을 모름)로 구성된 안전 위원회가 형성되어 조기 하이드로코르티손이 투여된 대상자에서 이 연령대에 문헌에 기술된 것보다 장 천공 또는 Candida sp. 감염 발생률이 더 높은지 평가하기 위해 중간 분석을 수행하여 이 연구의 중단으로 이어질 수 있습니다.