Raná hydrokortizonová léčba versus standardní léčba šoku u extrémně nezralých novorozenců - otevřená randomizovaná kontrolovaná studie

PRACOVNÍ STRATEGIE:

FÁZE I:

1. Nejprve hlavní vyšetřovatelé provedli informační kampaň zaměřenou na neonatology na jednotce intenzivní péče pro novorozence s cílem sjednotit kritéria pro diagnostiku šoku, poskytnout informace o současném vývoji v léčbě předčasně narozených novorozenců a zveřejnit charakteristiky výzkumného projektu.

   1. Byl vyvinut algoritmus šoku podle nejnovějších doporučení založených na důkazech za účelem sjednocení kritérií pro diagnostiku šoku u předčasně narozených dětí a jeho léčby podle patofyziologie.
   2. Algoritmus je k dispozici na počítačích každého z lékařů na JIP.
   3. Algoritmus byl rozšířen mezi všechny lékaře prostřednictvím několika přednášek během jejich směny.
   4. Tento algoritmus byl také vytištěn na plakátech o rozměrech 1,5 x 2 metry, které byly umístěny v kancelářích lékařů JIP pro rychlý přístup.
   5. Všichni lékaři byli pozváni ke spolupráci na výzkumném projektu.

2. Na druhé straně byla provedena informační kampaň zaměřená na ošetřovatelský personál JIP s cílem aktualizovat jejich znalosti o správném měření krevního tlaku u předčasně narozených novorozenců a sjednotit kritéria.

   1. Byly vytvořeny plakáty s aktualizovanými informacemi o měření krevního tlaku.
   2. Tyto plakáty byly vytištěny na listech o rozměrech 1,2 x 70 cm. Plakáty byly umístěny na strategických místech v JIP, aby byly informace snadno dostupné personálu.
   3. Byla provedena informativní přednáška pro ošetřovatelský personál obou služeb a všech tří směn o výzkumném projektu a důležitosti jejich účasti na včasné detekci příznaků šoku.

FÁZE II:

1. Vyšetřovatelé identifikují subjekty s velmi nízkou porodní hmotností (<1 500 g), které vstupují na JIP.
2. Po přijetí subjektů vyšetřovatelé vysvětlí jejich rodičům, že se mohou účastnit této klinické studie, pokud jejich děti vykazují klinické zhoršení během prvních 14 dnů hospitalizace. Je jim podáno podrobné vysvětlení šoku, standardní léčby, použití hydrokortizonu, jeho přínosů a potenciálních rizik. Pokud rodiče souhlasí s účastí jejich dětí ve studii, ošetřující lékař jim dá přečíst a podepsat formulář informovaného souhlasu.

3. Subjekty s informovaným souhlasem rodičů jsou sledovány během prvních 14 dnů mimoděložního života, aby byly do studie zařazeny ty, u kterých je diagnostikován šok:

   1. Diagnóza šoku je stanovena ošetřujícím lékařem, který potvrzuje klinická data s ošetřovatelským personálem.
   2. Lékař i ošetřovatelský personál zaznamenávají nalezená klinická data do svých příslušných záznamů.

4. Když se ošetřující lékař rozhodne zahájit aminergní podporu, měl by vzít formulář randomizace, který se nachází v krabici na dosah v ordinaci lékaře:

   1. Bloková randomizace je prováděna výzkumným spolupracovníkem zaslepeným k identitě subjektů v blocích po 5 pomocí tabulky generátoru náhodných čísel založené na Stata 13. Cílem tohoto náhodného vzorkování je odhadnout účinky léčby a bloků a testovat hypotézu, že všechny úrovně hlavního faktoru produkují stejný účinek, oproti alternativě, že se alespoň dvě významně liší. Tyto randomizované bloky jsou umístěny v krabici s příslušnou léčbou, aby ošetřující lékaři mohli vzít papír s příslušným přiřazením.
   2. Všichni neonatologové byli informováni o probíhající studii a přítomnosti "randomizační" krabice s papíry uvnitř. Do krabice byly umístěny dva typy papírů v závislosti na příslušné randomizaci. Papíry mohou mít dvě legendy: jedna sestávající z "Standardizovaná léčba (standardní léčba podle kritérií ošetřujícího lékaře)" a druhá "Standardizovaná léčba plus hydrokortizon (1 mg/kg/den každých 8 hodin)".
   3. Ošetřující lékař stanoví v lékařské zprávě a informuje ošetřovatelský personál o typu léčby, kterou subjekt bude dostávat, ať už obvyklou léčbu nebo obvyklou léčbu plus časný hydrokortizon. Ošetřovatelský personál byl poučen, že pokud je subjekt randomizován do druhé skupiny, měli by co nejdříve začít podávat a připravovat jak vazoaktivní aminy, tak hydrokortizon.

5. Na začátku léčby v obou skupinách provede kardiolog počáteční echokardiografické vyšetření pomocí zařízení Vivid 4 se sektorovou sondou 6 MHz. Vyšetření je protokol používaný k vyloučení vrozených srdečních malformací a posouzení jak srdeční funkce, tak hemodynamických charakteristik. Vyšetření zahrnuje následující:

   1. Okna: Místa, kde je sonda umístěna pro získání specifických měření. Mezi ně patří subkostální krátká a dlouhá osa, parasternální krátká a dlouhá osa, apikální okno a suprasternální okno.
   2. Měření: Všechny chlopně, plicní větve, aortální oblouk a všechny čtyři komory.
   3. Měl by být definován plicní a systémový žilní návrat, stejně jako přítomné zkraty a funkce komor (systolická a diastolická).
   4. Pokud je nalezen otevřený ductus arteriosus, bude hodnoceno následující:

   i. Charakteristiky duktu: průměr duktu, zkrat a průtok duktem.

   ii. Diastolický průtok střední mozkové tepny (MCA): sonda je umístěna v rovině příčné ke koronárnímu švu, MCA je identifikována pomocí barevného Dopplera a vzor systolického a diastolického průtoku je pozorován v M módu, aby bylo určeno, zda dochází k diastolickému odčerpávání, tj. zda je přítomen nepřítomný nebo reverzní diastolický průtok (viz obrázek 3.).

   iii. Diastolický průtok v kmeni celiaku a horní mezenterické tepně: umístěním sondy do subkostálního okna je pomocí barevného Dopplera lokalizována tepna a poté je získán průtok v M módu pro posouzení průtoku během systoly a diastoly. Tím jsou identifikovány jakékoli poruchy průtoku během diastoly (viz obrázek 4).

6. Po zahájení vazoaktivních látek bude provedeno úzké sledování vitálních funkcí a klinického průběhu každého pacienta pomocí ošetřovatelských listů a lékařských záznamů (elektronické a fyzické záznamy):

   A) Vitální funkce zaznamenané sestrou budou ty, které jsou převzaty z elektronického monitoru. Konkrétně bude krevní tlak měřen neinvazivně pomocí systému Mindray-Bene View T5, stejně jako manžetami vhodné šířky.

   B) Použitá aminergní podpora, doba použití a dávka. C) Přidružené komorbidity, které jsou diagnostikovány. D) Typ podpory doplňkového kyslíku (asistovaná mechanická ventilace, CPAP nebo kyslík volným prouděním) a jeho trvání.

7. Subjekty budou sledovány po dobu sedmi dnů od začátku léčby.
8. Proměnné zájmu budou shromážděny na listu pro sběr dat.
9. Bude vygenerována databáze se shromážděnými informacemi, která bude analyzována pomocí Stata verze 13.

BIORIZIKOVÁ OPATŘENÍ:

Bezpečnost pacientů je prioritou pro zdravotnické systémy po celém světě. Prostřednictvím Globálního partnerství pro bezpečnost pacientů stanovila Světová zdravotnická organizace (WHO) cíl předcházet nežádoucím událostem během péče ve zdravotnických zařízeních, čímž zajišťuje péči bez rizika.

Jedinci v neonatálním stádiu vývoje jsou zranitelnější vůči poškození během jejich hospitalizace, proto jsou zapotřebí specifická bezpečnostní opatření k prevenci rizik během jejich péče. V souladu s tím byly pro tuto věkovou skupinu navrženy směrnice založené na šesti mezinárodních cílech bezpečnosti pacientů stanovených Světovou zdravotnickou organizací (WHO). Aby byla minimalizována možnost výskytu nežádoucích událostí během péče o subjekty studie, výzkumníci a spolupracovníci zajišťují následující:

1. Správně identifikovat subjekty před randomizací a po celou dobu studie poskytnutím celého jména, čísla sociálního zabezpečení, data narození a čísla folia účastníka studie.
2. Zlepšit efektivní komunikaci prostřednictvím ověření indikace skupiny, do které patří (kontrolní vs. intervenční), dvěma osobami verbálně a písemně, tj. zodpovědným výzkumníkem a přiděleným lékařem.
3. Zlepšit bezpečnost vysoce rizikových léků: Ačkoli hydrokortizon není považován za vysoce rizikový lék jako takový, musí být podáván správně, s jistotou, že předpis je 1 miligram na kilogram hmotnosti subjektu každých 8 hodin, jak je uvedeno ošetřovatelským personálem. Jak hlavní vyšetřovatel, tak ošetřující lékař musí ověřit, že předpis je správně napsán a srozumitelný ošetřovatelskému personálu.
4. Zajištění, že operace jsou prováděny na správném místě, se správným postupem a se správným pacientem: rutinní činnosti JIP.
5. Snižování nozokomiálních infekcí: Měl by být prováděn průběžný monitoring přítomnosti oportunní sepse, zejména Candida sp. Pokud je přítomna ve více než 20 %, studie by měla být zastavena.
6. Snižování rizika zranění pacientů pádem: Rutinní činnosti JIP.

Kromě toho budou zváženy následující body pro zajištění bezpečnosti novorozenců v této klinické studii:

• Především musí pacient splňovat řadu podmínek, tzv. kritéria zařazení a vyloučení.
• Informovaný souhlas: Rodiče musí dát své povolení pro účast subjektu ve studii po obdržení vysvětlení o studii a přečtení formuláře informovaného souhlasu, rozhovoru s jejich ošetřujícím lékařem a hlavním vyšetřovatelem a položených otázkách. Jakmile je subjekt vybrán, rodiče nebo zákonní zástupci musí být seznámeni a informováni o charakteristikách studie. Informace jsou poskytovány písemně a jsou psány jasnými a srozumitelnými termíny. Navíc má rodina příležitost obdržet ústní informace o jakýchkoli informacích, kterým nerozumí nebo které vyžadují objasnění. Po obdržení informací je jim nabídnuto období na rozmyšlenou ze strany odpovědných za studii, aby se rozhodli, zda se účastnit, a dát svůj svobodný, dobrovolný a informovaný souhlas podepsáním příslušného dokumentu. V každém případě výzkumník přijímá výslovné přání rodičů nebo zákonných zástupců odmítnout účast ve studii nebo se kdykoli odhlásit.
• Právní rámec stanoví právní postupy a kontrolní systémy od začátku do konce klinické studie. Zvláště pozoruhodná je NOM-012-SSA3-2012, která stanoví kritéria pro provádění zdravotních výzkumných projektů na lidských subjektech. Začleňuje jako klíčové záruky ochranu práv nezletilých a potřebu odborníků s výcvikem nebo zkušenostmi v práci s nezletilými, aby se účastnili hodnocení klinických studií.
• Klinická studie byla zahájena až po obdržení příznivého stanoviska Etické komise pro výzkum HGO 4.
• Výbor pro monitorování dat a bezpečnosti (Průběžná analýza): Tento výbor je společný a skládá se ze dvou expertních výzkumných spolupracovníků umístěných mimo jednotku, kteří přijímají informace od subjektů studie za účelem provedení předběžné statistické analýzy. Tito výzkumní spolupracovníci jsou zaslepeni k randomizaci pacientů. Přezkoumávají výsledky studie a mohou zastavit studii, pokud experimentální léčba způsobuje účastníkům újmu, tj. pokud pacienti v intervenční skupině mají vyšší incidenci střevní perforace než je popsáno v literatuře (>1,1 % u novorozenců vážících více než 1 000 g až 1 500 g a >7,4 % u novorozenců vážících méně než 1 000 g) nebo vyšší incidenci infekce Candida sp. (>20 %). Pokud je pozorována vyšší incidence těchto závažných nežádoucích událostí v intervenční skupině ve srovnání s kontrolní skupinou (statisticky a klinicky významná), studie bude zastavena.
• Po dokončení studie se výzkumníci zavazují publikovat získané výsledky ve vědeckých časopisech, ať už jsou příznivé nebo nepříznivé pro pracovní hypotézu. Anonymita účastnících se pacientů bude vždy zachována.
• Klinická studie byla navržena tak, aby minimalizovala riziko pro účastníky, na základě rozsáhlého a vyčerpávajícího přehledu literatury na dané téma. Předpokládá se, že subjekty studie nemají žádné další riziko účastí ve studii; naopak je pravděpodobnější, že zlepší své přežití a sníží riziko vzniku komorbidit spojených se šokem.
• V této studii bylo rozhodnuto nepoužívat placebo, aby subjekty nebyly ochuzeny o léčbu nezbytnou pro jejich zdraví. Navíc ošetřující lékař bude mít možnost zastavit podávání hydrokortizonu, pokud jej považuje za nebezpečné pro svého pacienta.
• Dávka hydrokortizonu: Dávka hydrokortizonu použitého je ekvivalentní kortizolu produkovaného lidmi během období stresu a dávka, u které byla pozorována nižší incidence vedlejších účinků v jiných klinických studiích. Délka užívání závisí na klinickém průběhu subjektu; to znamená, že pokud se šok subjektu vyřeší do 72 hodin a již nevyžaduje aminergní podporu, užívání hydrokortizonu může být ukončeno, což umožňuje subjektům přijímat tuto léčbu po tři až pět dní. Tato léčba by neměla být používána déle než pět dní, jak je popsáno v literatuře.

ANALÝZA DAT:

Všichni randomizovaní subjekty budou zahrnuti do analýzy záměru k léčbě. Bude provedena následující analýza dat:

Deskriptivní statistika: Kvalitativní proměnné budou vyjádřeny jako frekvence a procenta; pro kvantitativní proměnné bude proveden test pro určení parametrického rozdělení dat. Na základě typu rozdělení budou tyto proměnné vyjádřeny v mírách centrální tendence (průměr, medián) a disperze (směrodatná odchylka, minimálně-maximální interval nebo interkvartilové rozsahy).

Pokud budou nalezeny rozdíly mezi léčebnými skupinami, bude provedena neupravená analýza a další upravená pro proměnnou, která nevyvážila skupiny.

Inferenční statistika: Vytvořením srovnávacích skupin mezi subjekty s a bez časného podání hydrokortizonu bude provedena následující analýza:

1. Bivariační: Pro kvalitativní proměnné bude použit chí-kvadrát nebo Fisherův exaktní test; pro kvantitativní proměnné bude použit Mann-Whitneyův T nebo U test. P-hodnota <0,5 bude považována za statisticky významnou.
2. Výsledky nebo nežádoucí události budou analyzovány pomocí analýzy rozptylu nebo kovariance pro spojité výsledky a logistické regresní analýzy nebo Fisherova exaktního testu pro binární výsledky.
3. Bude vypočítán rozdíl rizika (RRR) mezi dvěma skupinami ve vztahu ke kontrole a absolutní snížení rizika (RAR).
4. Budou provedeny Kaplan-Meierovy křivky pro analýzu výskytu událostí a účinek intervencí na tyto události bude hodnocen pomocí Coxova modelu proporcionálního rizika (post-hoc analýza).

ETICKÉ ASPEKTY:

1. Výzkumník zaručuje, že tato studie splňuje legislativu a předpisy mexického Všeobecného zákona o zdraví týkající se zdravotního výzkumu, který poskytuje větší ochranu subjektům studie.
2. V souladu s článkem 17 Nařízení Všeobecného zákona o zdraví týkajícího se zdravotního výzkumu je tento projekt považován za "výzkum s větším než minimálním rizikem", protože je prováděna klinická intervence, při které je hydrokortizon podáván ve fyziologických dávkách spolu s vazoaktivními aminy novorozencům s velmi nízkou porodní hmotností diagnostikovaným se šokem.

3. Postupy této studie dodržují etické standardy, Nařízení Všeobecného zákona o zdraví týkající se výzkumu a budou prováděny v plném souladu s následujícími principy "Deklarace z Helsinek" (a jejích dodatků v Tokiu, Benátkách, Hongkongu a Jižní Africe), kde výzkumník zaručuje, že:

   1. Byl proveden důkladný průzkum vědecké literatury na téma, které má být řešeno, a hledání nových informací pokračuje po celou dobu trvání studie.
   2. Všichni subjekty studie dostávají standardní léčbu septického šoku podle mezinárodně uznávaných klinických praktických směrnic.
   3. Tento protokol byl přezkoumán a schválen Etickou komisí pro výzkum a Místním výborem pro zdravotní výzkum UMAE HGO 4 "Luis Castelazo Ayala" Mexického institutu sociálního zabezpečení. Protokol má následující registrační číslo: R-2024-3606-155.
   4. Tento protokol je prováděn vědecky kvalifikovanými jednotlivci pod dohledem týmu klinicky kompetentních lékařů certifikovaných ve své specializaci.
   5. Tento protokol zachová důvěrnost jednotlivců.
   6. Tato studie vyžaduje písemný list informovaného souhlasu. Informovaný souhlas je získán ošetřujícím lékařem subjektu, který není součástí výzkumných spolupracovníků a který dbá zvláštní péče na to, aby zákonní zástupci nebyli nuceni k účasti ve studii. Pokud by rodiče měli další otázky a vyžadovali další vysvětlení postupů, rizik a přínosů, další vysvětlení bude poskytnuto výzkumníkem nebo výzkumným spolupracovníkem.
4. Principy obsažené v Norimberském kodexu a Zprávě z Belmontu jsou plně respektovány.
5. Postup pro pozvání účastníků a získání informovaného souhlasu je následující: jakmile je registrováno narození předčasně narozeného dítěte vážícího <1 500 g, zákonný zástupce (zástupci) budou informováni o možnosti projevu známek šoku a nutnosti léčby aminy. Jsou pozváni k účasti ve výzkumném projektu, kde jsou randomizováni k přijetí standardní léčby nebo standardní léčby plus časného hydrokortizonu ve fyziologických dávkách po dobu tří až pěti dnů.
6. Postup pro zajištění důvěrnosti osobních údajů a získaných informací je následující: každému novorozenci je přiděleno folio sestávající z prvního písmene matčina příjmení a pořadového čísla, zatímco jméno novorozence a příslušnost zůstanou v úschově a chráněny heslem na počítačovém zařízení odpovědného výzkumníka.
7. Jsou dodržovány směrnice Dobré klinické praxe jako standard pro rozvoj tohoto výzkumného projektu. Hlavní vyšetřovatel je zodpovědný za monitorování dodržování těchto směrnic, respektování místních zákonů a dodržování protokolu. Byl organizován tým, který pomáhá splnit očekávání ohledně počtu zařazených subjektů, časového rámce pro nábor a kvality generovaných dat.
8. Nakonec, jak již bylo zmíněno v části "Bioriziková opatření", byl vytvořen bezpečnostní výbor se dvěma přidruženými výzkumníky (zaslepenými k randomizaci subjektů), který provádí průběžnou analýzu za účelem posouzení, zda existuje vyšší incidence střevní perforace nebo infekce Candida sp. než je popsáno v literatuře u této věkové skupiny u subjektů, kterým je podáván časný hydrokortizon, což vede k ukončení této studie.