新たに診断された関節リウマチに対する極低用量プレドニゾロン

関節リウマチ（RA）は、香港の人口の0.35％に影響を及ぼす一般的な慢性炎症性関節炎です。 制御されていない関節炎は、痛み、障害、生活の質の低下を引き起こす可能性があります。 また、この疾患がかなりの社会経済的コストをもたらすこともわかりました。 現代の管理戦略はRAの長期的な転帰を大幅に改善しましたが、毒性とコストの問題を伴います。 地域および国際的な治療推奨はほぼ同様で、初期からの従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARD）の開始と、厳格な疾患管理が達成できない場合の薬剤の迅速な増量を含みます。 ガイドライン間の主な相違点は、csDMARDが完全に効果を発揮する前のグルココルチコイド（GC）の使用 - ブリッジ療法として - に関するものです。

GCは1950年代に導入され、すべての医療現場で広く利用可能です。 安全性の問題にもかかわらず、GCはRAの症状を迅速かつ確実に緩和するのに有用な強力な抗炎症薬として位置づけられています。 長期間の使用は有害であると合意されていますが、GCは依然として、特に活動性疾患の初期段階でcsDMARDの効果が現れるのを待つ間に一般的に処方されています。 私たちの最近の地域全体の実世界データを用いた後ろ向き研究では、早期RA患者（平均疾患期間0.7年）の37.7％がGCを服用していました。 興味深いことに、アメリカリウマチ学会（ACR、2021年更新）と欧州リウマチ学会連合（EULAR、2022年更新）による最新のRA管理推奨は、GCブリッジ療法に関して異なっています。 ACRは、活動性疾患患者に対して短期GCなし（GCありよりも）でcsDMARDを開始することを条件付きで推奨し、同時に短期GCが症状緩和にしばしば必要であることを認めました。 また、GCを3か月以上使用することに対して強く推奨しないとしました。 一方、EULARは、csDMARDとGCの併用の有効性に関する強力な証拠を考慮し、csDMARDを開始する際に短期（3か月以内）GCを考慮すべきであるが、臨床的に可能な限り迅速に漸減し中止すべきであると推奨しました。 同様に、香港リウマチ学会はcsDMARDを開始する際にブリッジGCを考慮する可能性があると推奨しましたが、アジア太平洋リウマチ学会連合の最新のRA治療推奨の更新では、csDMARD単剤療法に加えたGCの使用については言及されませんでした。 明らかに異なる推奨文にもかかわらず、すべての権威機関はGCの治療効果と毒性を明確に認め、使用量と期間の最小化を強調しました。

広範な副作用のリストの中で、GC使用に関連する心血管疾患（CVD）リスクの増加は特に懸念されます。 CVDはRA患者における最も一般的な併存症であり、死亡の主要原因です。 RAにおける過剰なCVDリスクは、基礎となる慢性全身性炎症、従来の心血管危険因子の有病率の増加、およびGCやおそらくJAK阻害剤を含むさまざまな薬物療法の使用によって媒介されます。 GCは、血圧、糖代謝、脂質プロファイルに悪影響を及ぼすことでCVDリスクを増加させます。 一方、RAの主要な炎症性サイトカイン、例えばTNF-αやIL-6も動脈硬化を促進することが知られているため、GCは転写レベルでこれらのサイトカインを抑制することにより、いくつかの心血管保護効果を発揮する可能性があります。 さらに、核因子κB（NF-κB）は、RAと動脈硬化の両方の病因に関与するこれらの炎症促進シグナルの重要な上流源であることが明らかにされており、GCはNF-κB発現の既知の強力な阻害剤です。 GCに関連する毒性は用量依存的であることを考慮すると、RAにおけるGC使用の安全な閾値用量と期間を見つけることは、臨床的に非常に興味深いです。

779人のRA患者を対象とした以前の観察研究では、プレドニゾロンの1日用量が7.5 mgを超えると、全死亡およびCVD死亡のリスクが段階的に増加することが示されました。 私たちは最近、実世界データを用いた集団ベースの後ろ向きコホート研究を実施し、12,233人のRA患者を105,826患者年の追跡期間で登録しました。 私たちの研究の顕著な発見は、時間変化する従来の危険因子、炎症マーカー、および他の薬剤を調整した後、1日5 mg未満のプレドニゾロンは主要な心血管イベント（MACE）と関連せず、1日5 mg以上のプレドニゾロンはGC非使用と比較して将来のMACE発症リスクを2倍にしたことです。 私たちの知見は、米国のCorEvitasレジストリを使用した別の最近の大規模研究と一致しており、1日5 mg以上のプレドニゾロンで短期（最大12か月）のCVDイベントリスクが用量依存的に増加したが、1日5 mg未満の用量はCVD安全であることが報告されました。 グルココルチコイド低用量関節リウマチ（GLORIA）試験では、DAS28≧2.6の標準治療を受けている65歳以上のRA患者を、2年間の1日5 mgプレドニゾロン追加投与群とプラセボ群にランダム化しました。 追加プレドニゾロンを受けた224人の患者のうち、10人（4.5％）がMACEを発症しました。一方、プラセボ群の225人中6人（2.7％）がイベントを発症しました。 2群間に統計的に有意な差はありませんでした。 しかし、2年間の追跡期間は、GCの長期的な有害効果を明らかにするには不十分であった可能性があります。 1日5 mg未満のプレドニゾロン用量は心血管リスク中立であるように見えるため、この非常に低い用量が実際にRAにおいて臨床的に有効であるかどうかを知ることが重要です。

上記のGLORIA試験では、追加の1日5 mgプレドニゾロンは、プラセボと比較してRA疾患活動性を有意に低下させ、X線進行を少なくしました。 関節リウマチにおけるプレドニゾンの概日投与（CAPRA-2）研究（別の無作為化比較試験）も、追加の1日5 mg徐放性プレドニゾロンが治療反応を2倍にしたことを示しました。 関節リウマチにおけるステロイド中止（SEMIRA）試験は、「トシリズマブと1日5 mgプレドニゾロン」の安定したRA患者と、「トシリズマブとプレドニゾロン漸減（4週間ごとに1 mg減量して0 mgへ）」を比較しました。 研究終了時（24週）に1日5 mgプレドニゾロンの継続が疾患管理により優れている（相対リスク0.83；95％CI 0.71〜0.97）と結論付けられましたが、8週時点の無増悪割合は、漸減プレドニゾロン群と継続プレドニゾロン群でそれぞれ0.96と0.97でした。 これは、1日3 mgまたは4 mgのプレドニゾロンが依然として臨床的に有効である可能性がある間接的証拠を提供しました。 二重盲検GC中止試験では、元々1日5 mgプレドニゾロンを服用していたRA患者を、1日1〜4 mgプレドニゾロンでの漸減群またはプラセボ群（すなわち、GCの直接中止）にランダム化しました。 漸減群の患者は増悪なしにGCを中止する可能性が高いことがわかり、再び非常に低用量のGCがRA疾患管理に役立つ可能性があることを示しました。 しかし、1日5 mg未満のプレドニゾロンのRAにおける有効性は、臨床試験で正式に評価されていません。

私たちは、最近診断されたRA患者における追加の1日4 mgプレドニゾロンの有効性を評価するパイロット非盲検試験を実施しました[未発表]。 2023年11月から2024年1月までに、少なくとも中等度の疾患活動性があり、いずれのDMARDも服用していない7人の連続患者を登録しました。 彼らのベースライン臨床特性を表1に示します。1日4 mgプレドニゾロンはメトトレキサートとともに開始されました。 参加者は4週間後に再評価されました。 治療後、ほとんどの患者でRA疾患活動性の改善が認められました。 平均疾患活動性スコア28-C反応性蛋白（DAS28-CRP）は、5.1±0.7から3.7±1.6に減少しました（p=0.042）。 有意な有害事象は報告されませんでした。 しかし、対照群がなかったため、結果はメトトレキサートの治療効果によって交絡されました。 私たちの大規模な地域実世界RAデータベースから、GCへの曝露（人年間隔で）の約4分の1が1日プレドニゾロン5 mg未満であり、非常に低用量GCの臨床的有効性とおそらく安全性を間接的に反映していることに注意すべきです。

生物学的および標的合成DMARDの出現にもかかわらず、RA研究分野では低用量GCの効果と安全性を再検討する傾向があります。 2016年にさかのぼると、EULARタスクフォースは低用量GC使用の害と安全性を再評価し、1日5 mg以下の長期的なプレドニゾロンのリスクは許容できるほど低いと提案しました。 骨の健康に関する低用量GCの安全性を支持する証拠が出現しており、最近の慢性炎症性リウマチ性疾患または乾癬におけるグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症（Rh-GIOP）研究では、1日5 mg以下のプレドニゾロンは骨密度の低下と関連していないようでした。 GLORIA試験は、GC療法のもう一つの最も認識されている有害事象である感染リスクに関しても部分的に安心感を提供しました。 1日5 mgプレドニゾロンを2年間投与後、少なくとも1つの特別関心有害事象（重篤またはグルココルチコイド関連）を有する患者（全員年齢≧65歳）の割合は24％増加しましたが、ほとんどは非重篤な感染症によるものでした。 この結果は害の上限のベンチマークを設定し、脆弱性が低い集団でのより低用量かつ短期間のGC使用におけるリスクはより低いと予想されます。 結局のところ、「非常に低用量のGCの併用は、容認できない副作用を生じることなく治療成功を増加させるか？」は、2023年に発表された最新のEULAR RA管理推奨において、トップの研究課題の一つとして明示的にリストされています。

私たちは、RAにおけるGC使用に関する半世紀にわたる論争は、非常に低用量のGCが効果的かつ安全なブリッジ療法であるかどうかという最終的な臨床的疑問に帰着すると信じます。なぜなら、1）慢性的なGC使用は一貫して推奨されない、2）非常に低用量のGC（1日プレドニゾロン5 mg未満）は毒性の懸念がないか最小限であるように見える、3）私たちの予備研究で1日4 mgプレドニゾロンが有望な治療効果を示したからです。 非常に低用量のGCは、最適なベネフィット-リスク比を持つすべてのcsDMARDを開始するRA患者に対する普遍的な追加治療となる可能性があります。 この重要な臨床的疑問を正式に取り組むために、私たちは、新たに診断されたRA患者における標準治療に追加された1日4 mgプレドニゾロンの有効性と安全性を評価する最初の無作為化比較試験を実施する計画です。 私たちの研究結果は直ちに実施可能であり、日常の臨床実践を導くことが期待されます。