Mycket låg dos prednisolon vid nyupptäckt reumatoid artrit

Reumatoid artrit (RA) är en vanlig kronisk inflammatorisk artrit som drabbar 0,35 % av befolkningen i Hongkong. Okontrollerad artrit kan leda till smärta, funktionshinder och försämrad livskvalitet. Vi fann också att sjukdomen medförde betydande socioekonomiska kostnader. Dagens behandlingsstrategier har avsevärt förbättrat långtidsresultaten för RA men medför toxicitets- och kostnadsproblem. Lokala och internationella behandlingsrekommendationer är i stort sett likartade och innefattar tidig initiering av konventionella syntetiska sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (csDMARD) och snabb upptitrerings av läkemedel om strikt sjukdomskontroll inte kan uppnås. Den största skillnaden mellan riktlinjerna gäller användningen av glukokortikoider (GC) innan csDMARD blir fullt effektiva - som en övergångsterapi.

GC introducerades på 1950-talet och har varit allmänt tillgängliga i alla vårdmiljöer. Trots säkerhetsproblem är GC ett potent antiinflammatoriskt läkemedel som är användbart för snabb och tillförlitlig lindring av RA-symtom. Även om man är överens om att långtidsanvändning är skadlig, föreskrivs GC fortfarande vanligtvis, särskilt vid första presentation av aktiv sjukdom medan man väntar på effekten av csDMARD. I vår senaste retrospektiva studie med verklighetsbaserade lokala data över hela regionen hade 37,7 % av patienter med tidig RA (genomsnittlig sjukdomsduration 0,7 år) GC-behandling. Intressant nog är de senaste RA-hanteringsrekommendationerna från American College of Rheumatology (ACR, uppdaterade 2021) och European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR, uppdaterade 2022) avvikande när det gäller GC-övergångsterapi. ACR rekommenderade villkorligt initiering av csDMARD utan korttids-GC (över med GC) för patienter med aktiv sjukdom, samtidigt som man erkände att korttids-GC ofta behövs för symtomlindring. Det rekommenderade också starkt mot användning av GC i mer än 3 månader. Däremot rekommenderade EULAR att korttids-GC (inte mer än 3 månader) bör övervägas vid initiering av csDMARD men också bör trappas ner och avslutas så snabbt som kliniskt möjligt, med tanke på de robusta bevisen för effektiviteten av en kombination av csDMARD med GC. På samma sätt, medan Hong Kong Society of Rheumatology rekommenderade att övergångs-GC kan övervägas när man startar csDMARD, nämnde den senaste uppdateringen av Asia Pacific League of Associations of Rheumatology RA-behandlingsrekommendation inte användningen av GC utöver csDMARD-monoterapi. Trots de tydligt olika rekommendationsuttalandena erkände alla myndigheter tydligt den terapeutiska effekten såväl som toxiciteten hos GC och betonade minimering av dos och användningstid.

Bland den omfattande listan av biverkningar är ökad risk för kardiovaskulär sjukdom (CVD) förknippad med GC-användning av särskilt betydelse. CVD är den vanligaste komorbiditeten och den främsta dödsorsaken hos patienter med RA. Den ökade CVD-risken i RA medieras av den underliggande kroniska systeminflammationen, ökad prevalens av traditionella kardiovaskulära riskfaktorer och användningen av olika farmakoterapeutiska agenser inklusive GC och eventuellt JAK-hämmare. GC ökar risken för CVD genom att påverka blodtryck, sockeromsättning och lipidprofil negativt. Å andra sidan, med kunskap om de viktiga inflammatoriska cytokinerna i RA, till exempel TNF-alfa och IL-6 som också främjar ateroskleros, kan GC potentiellt utöva något kardiovaskulärt skyddande effekt via suppression av dessa cytokiner på transkriptionsnivå. Dessutom har kärnfaktor-kappa B (NF-κB) visat sig vara en central uppströmskälla för dessa proinflammatoriska signaler involverade i patogenesen av både RA och ateroskleros, och GC är en känd potent hämmare av NF-κB-uttryck. Med tanke på att toxiciteterna förknippade med GC är dosberoende, är det av stort kliniskt intresse att hitta en säker tröskeldos och användningstid för GC i RA.

En tidigare observationsstudie av 779 patienter med RA visade att risken för dödlighet i allmänhet och CVD ökade progressivt när den dagliga dosen av prednisolon var över 7,5 mg. Vi har nyligen utfört en populationsbaserad retrospektiv kohortstudie med verklighetsbaserade data och rekryterade 12 233 RA-patienter med 105 826 patientår uppföljning. De framträdande fynden i vår studie är att prednisolon <5 mg dagligen inte var associerat med större kardiovaskulära händelser (MACE) efter justering för tidsvarierande konventionella riskfaktorer, inflammatoriska markörer och andra läkemedel, medan prednisolon ≥5 mg dagligen fördubblade risken för framtida incident MACE, jämfört med ingen GC-användning. Våra resultat stämmer överens med en annan nyligen stor studie som använde CorEvitas-registret i USA, som rapporterade en dosberoende ökad korttidsrisk (upp till 12 månader) för CVD-händelser med prednisolon ≥5 mg dagligen, medan dosen <5 mg dagligen befanns vara CVD-säker. I Glucocorticoid LOw-dose in RheumatoId Arthritis (GLORIA)-försöket randomiserades patienter med RA över 65 år på standardvård med DAS28≥2,6 till att få tilläggsprednisolon 5 mg dagligen i 2 år mot placebo. Bland 224 patienter som fick tilläggsprednisolon utvecklade 10 (4,5 %) MACE; medan 6 (2,7 %) av 225 patienter i placebogruppen utvecklade händelser. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de två grupperna. Dock kanske uppföljningstiden på 2 år inte var tillräcklig för att avslöja de långsiktiga skadliga effekterna av GC. Eftersom prednisolondos under 5 mg dagligen verkade vara kardiovaskulärt riskneutralt, är det viktigt att veta om denna mycket låga dos faktiskt är kliniskt effektiv i RA.

I GLORIA-försöket ovan ledde tilläggsprednisolon 5 mg dagligen till signifikant lägre RA-sjukdomsaktivitet och mindre radiografisk progression, jämfört med placebo. Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis (CAPRA-2)-studien, ett annat randomiserat kontrollerat försök, visade också att tilläggsmodifierad-frisättning prednisolon 5 mg dagligen resulterade i fördubbling av behandlingssvar. Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis (SEMIRA)-försöket jämförde stabila RA-patienter på tocilizumab med prednisolon 5 mg/dag mot tocilizumab med prednisolonavtrappning 1 mg var fjärde vecka till 0 mg. Även om man drog slutsatsen att fortsatt prednisolon 5 mg/dag var bättre för sjukdomskontroll (relativ risk 0,83; 95 % KI 0,71 till 0,97) vid studiens slut (24 veckor), var andelen utan försvärning vid 8 veckor 0,96 respektive 0,97 i de avtappade prednisolon- och fortsatta prednisolongrupperna. Detta gav indirekta bevis för att prednisolon vid 3 eller 4 mg dagligen fortfarande kunde vara kliniskt effektivt. I ett dubbelblindat GC-avbrytningsförsök randomiserades patienter med RA som ursprungligen hade prednisolon 5 mg dagligen till gradvis avtrappning med 1–4 mg prednisolon dagligen eller placebo (d.v.s. direkt avbrott av GC). Man fann att patienter i avtrappningsgruppen var mer benägna att avbryta GC utan försvärning, vilket återigen indikerar att mycket låg dos GC kunde hjälpa RA-sjukdomskontroll. Emellertid har effektiviteten av prednisolon <5 mg dagligen i RA inte formellt utvärderats i kliniska försök.

Vi har genomfört en pilot öppen studie som utvärderar effektiviteten av tilläggsprednisolon 4 mg dagligen hos patienter med nyligen diagnostiserad RA [opublicerad]. Vi rekryterade 7 på varandra följande patienter som inte hade några DMARD med minst måttlig sjukdomsaktivitet från 11/23 till 1/24. Deras baslinjekliniska egenskaper visas i tabell 1. Prednisolon 4 mg dagligen inleddes tillsammans med metotrexat. Deltagarna omvärderades efter 4 veckor. Förbättring i RA-sjukdomsaktivitet noterades hos de flesta patienter efter behandling. Det genomsnittliga Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein (DAS28-CRP) minskade från 5,1 ± 0,7 till 3,7 ± 1,6 (p=0,042). Det rapporterades inga signifikanta biverkningar. Emellertid, eftersom det inte fanns någon kontrollgrupp, förvirrades resultaten av den terapeutiska effekten av metotrexat. Det är värt att notera att från vår stora lokala verklighetsbaserade RA-databas var ungefär en fjärdedel av exponeringen för GC (i termer av personårintervall) under prednisolon 5 mg dagligen, vilket indirekt reflekterar den kliniska effektiviteten och möjligen säkerheten hos mycket låg dos GC.

Trots framkomsten av biologiska och målriktade syntetiska DMARD, finns det en trend inom RA-forskningsfältet att återundersöka effekten och säkerheten hos låg dos GC. Redan 2016 omvärderade EULARS arbetsgrupp skadan och säkerheten av låg dos GC-användning och föreslog att risken för långtids prednisolon ≥5 mg dagligen var acceptabelt låg. Bevis som stöder säkerheten hos låg dos GC när det gäller benhälsa har dykt upp, där prednisolon ≥5 mg dagligen inte verkade vara associerat med reducerad benmineraldensitet i den senare Glucocorticoid-induced Osteoporosis in Patients With Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases or Psoriasis (Rh-GIOP)-studien. GLORIA-försöket ger också partiell reassurance med avseende på infektionsrisk som är en annan mest erkänd biverkning av GC-terapi. Efter 2 år av 5 mg/dag prednisolon ökade andelen patienter (alla åldrar ≥65) med minst en biverkning av särskilt intresse (allvarlig eller glukokortikoidrelaterad) med 24 %, mestadels på grund av icke-allvarliga infektioner. Resultatet sätter en riktmärke för den övre gränsen för skada, och risken i en mindre sårbar population med lägre dos och kortare användningstid av GC förväntas vara lägre. Sammantaget är "ökar den samtidiga användningen av GC i mycket låga doser terapeutisk framgång utan att producera oacceptabla biverkningar?" explicit listad som en av de främsta forskningsagendorna i de senaste EULAR RA-hanteringsrekommendationerna publicerade 2023.

Vi tror att den halvsekellånga kontroversen gällande GC-användning i RA kokar ner till en slutlig klinisk fråga om mycket låg dos GC är en effektiv och säker övergångsterapi, eftersom 1) kronisk GC-användning enhälligt inte är tillrådlig, 2) mycket låg dos GC (prednisolon < 5 mg/dag) verkar ha ingen eller minimal toxicitetsoro, och 3) prednisolon 4 mg dagligen visar lovande terapeutisk effekt i vår preliminära studie. Mycket låg dos GC kan vara den universella tilläggsbehandlingen för alla RA-patienter som initierar csDMARD med ett optimalt fördel-riskförhållande. För att formellt adressera denna viktiga kliniska fråga planerar vi att utföra det första randomiserade kontrollerade försöket som bedömer effektiviteten och säkerheten av prednisolon 4 mg/dag tillagt standardvård hos patienter med nyligen diagnostiserad RA. Resultaten av vår studie förväntas vara omedelbart implementerbara och kan vägleda daglig klinisk praxis.