Meget Lav Dosis Prednisolon ved Nyopdaget Reumatoid Arthritis

Reumatoid arthritis (RA) er en almindelig kronisk inflammatorisk leddegigt, der rammer 0,35% af befolkningen i Hong Kong. Ukontrolleret gigt kan føre til smerter, handicap og nedsat livskvalitet. Vi fandt også, at sygdommen medførte betydelige socioøkonomiske omkostninger. De nutidige behandlingsstrategier har forbedret langtidsresultaterne for RA betydeligt, men medfører toksicitet og omkostningsproblemer. Lokale og internationale behandlingsanbefalinger er stort set ens og involverer tidlig indledning af konventionelle syntetiske sygdomsmodificerende antireumatika (csDMARD'er) og hurtig optitrering af lægemidler, hvis stram sygdomskontrol ikke kan opnås. Den største uoverensstemmelse mellem retningslinjerne vedrører brugen af glukokortikoider (GC'er), før csDMARD'er bliver fuldt effektive - som en brobygningsterapi.

GC'er blev introduceret i 1950'erne og har været bredt tilgængelige i alle sundhedsområder. På trods af sikkerhedsbekymringer står GC som et potentielt antiinflammatorisk lægemiddel, der er nyttigt til hurtig og pålidelig lindring af RA-symptomer. Mens man er enige om, at langtidsbrug er skadeligt, foreskrives GC stadig almindeligvis, især ved den indledende præsentation af aktiv sygdom, mens man afventer effekten af csDMARD'er. I vores nylige retrospektive studie, der brugte virkelige lokale landsdækkende data, var 37,7% af patienter med tidlig RA (gennemsnitlig sygdomsvarighed 0,7 år) på GC. Interessant nok er de seneste RA-ledelsesanbefalinger fra American College of Rheumatology (ACR, opdateret i 2021) og European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR, opdateret i 2022) forskellige med hensyn til GC-brobygningsterapi. ACR anbefalede betinget indledning af csDMARD uden korttids-GC (frem for med GC) for patienter med aktiv sygdom, samtidig med at man anerkendte, at korttids-GC ofte er nødvendig for symptomatlindring. Det anbefalede også stærkt mod at bruge GC i længere end 3 måneder. Derimod anbefalede EULAR, at korttids-GC (ikke mere end 3 måneder) bør overvejes ved indledning af csDMARD, men også bør aftappes og afbrydes så hurtigt som klinisk muligt, givet den robuste evidens for effektiviteten af en kombination af csDMARD med GC. Ligeledes, mens Hong Kong Society of Rheumatology anbefalede, at brobygnings-GC kunne overvejes ved start på csDMARD'er, nævnte den seneste opdatering af Asia Pacific League of Associations of Rheumatology RA-behandlingsanbefaling ikke brugen af GC udover csDMARD-monoterapi. På trods af de klart forskellige anbefalingsudtalelser anerkendte alle myndigheder tydeligt den terapeutiske effekt såvel som toksiciteten af GC og understregede minimering af dosis og varigheden af brug.

Blandt den omfattende liste af bivirkninger er øget risiko for kardiovaskulær sygdom (CVD) forbundet med GC-brug af særlig bekymring. CVD er den mest almindelige komorbiditet og den førende dødsårsag hos patienter med RA. Den overskydende CVD-risiko i RA medières af den underliggende kroniske systemiske inflammation, øget prævalens af traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer og brugen af forskellige farmakoterapeutiske midler, herunder GC og muligvis JAK-hæmmere. GC øger risikoen for CVD ved negativt at påvirke blodtryk, sukkerstofskifte og lipidprofil. På den anden side, ved at kende de vigtigste inflammatoriske cytokiner i RA, for eksempel TNF-alfa og IL-6, som også fremmer aterosklerose, kan GC muligvis udøve en vis kardiovaskulær beskyttende effekt via undertrykkelse af disse cytokiner på transskriptionsniveau. Derudover er det afsløret, at nuclear factor-kappa B (NF-κB) er en afgørende upstream-kilde for disse proinflammatoriske signaler, der er involveret i patogenesen af både RA og aterosklerose, og GC er en kendt potentiel hæmmer af NF-κB-ekspression. Da de toksiciteter, der er forbundet med GC, er dosisafhængige, er det af stor klinisk interesse at finde en sikker grænsedosis og varighed af GC-brug i RA.

Et tidligere observationsstudie af 779 RA-patienter viste, at risikoen for dødelighed af alle årsager og CVD steg progressivt, når den daglige dosis af prednisolon var over 7,5 mg. Vi har for nylig udført et befolkningsbaseret retrospektivt kohortestudie ved hjælp af virkelige data og rekrutterede 12.233 RA-patienter med 105.826 patient-år opfølgning. De fremtrædende resultater af vores studie er, at prednisolon <5 mg dagligt ikke var associeret med større uønskede kardiovaskulære hændelser (MACE) efter justering for tidsvarierende konventionelle risikofaktorer, inflammatoriske markører og andre lægemidler, mens prednisolon ≥5 mg dagligt fordoblede risikoen for fremtidig MACE, sammenlignet med ingen GC-brug. Vores resultater er i overensstemmelse med et andet nyligt stort studie, der brugte CorEvitas-registret i USA, som rapporterede en dosisafhængig øget korttidsrisiko (op til 12 måneder) for CVD-hændelser med prednisolon ≥5 mg dagligt, mens dosis <5 mg dagligt viste sig at være CVD-sikker. I Glucocorticoid LOw-dose in RheumatoId Arthritis (GLORIA)-forsøget blev RA-patienter over 65 år på standardbehandling med DAS28≥2,6 randomiseret til at modtage tillæg af prednisolon 5 mg dagligt i 2 år versus placebo. Blandt 224 patienter, der modtog tillæg af prednisolon, udviklede 10 (4,5%) MACE; mens 6 (2,7%) ud af 225 patienter i placebogruppen udviklede hændelser. Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem de to grupper. Dog kunne opfølgningsvarigheden på 2 år muligvis ikke være tilstrækkelig til at afsløre de langtidsskadelige effekter af GC. Da prednisolondosis under 5 mg dagligt syntes at være kardiovaskulært risikoneutral, ville det være vigtigt at vide, om denne meget lave dosis faktisk er klinisk effektiv i RA.

I den ovennævnte GLORIA-prøve førte tillæg af prednisolon 5 mg dagligt til signifikant lavere RA-sygdomsaktivitet og mindre radiografisk progression sammenlignet med placebo. Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis (CAPRA-2)-studiet, et andet randomiseret kontrolleret forsøg, viste også, at tillæg af modificeret-frigivelses prednisolon 5 mg dagligt resulterede i en fordobling af behandlingsrespons. Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis (SEMIRA)-forsøget sammenlignede stabile RA-patienter på tocilizumab med prednisolon 5 mg/dag versus tocilizumab med prednisolon-aftapning 1 mg hver 4. uge til 0 mg. Selvom det blev konkluderet, at fortsat prednisolon 5 mg/dag var bedre for sygdomskontrol (relativ risiko 0,83; 95% KI 0,71 til 0,97) ved afslutningen af studiet (24 uger), var andelen uden opblussning ved 8 uger hhv. 0,96 og 0,97 i de aftappede prednisolon- og fortsatte prednisolongrupper. Dette gav indirekte evidens for, at prednisolon ved 3 eller 4 mg dagligt stadig kunne være klinisk effektivt. I et dobbeltblindt GC-udtrædningsforsøg blev RA-patienter, der oprindeligt var på prednisolon 5 mg dagligt, randomiseret til gradvis aftapning med 1-4 mg prednisolon dagligt eller placebo (dvs. direkte afbrydelse af GC). Det blev fundet, at patienter i aftapningsgruppen med større sandsynlighed kunne stoppe GC uden opblussning, hvilket igen indikerer, at meget lav dosis GC kunne hjælpe med RA-sygdomskontrol. Dog er effektiviteten af prednisolon <5 mg dagligt i RA ikke formelt evalueret i kliniske forsøg.

Vi har udført et pilot åbent-label-studie, der evaluerede effektiviteten af tillæg af prednisolon 4 mg dagligt hos patienter med nyligt diagnosticeret RA [upubliceret]. Vi rekrutterede 7 på hinanden følgende patienter, der ikke var på nogen DMARD'er med mindst moderat sygdomsaktivitet fra 11/23 til 1/24. Deres baseline kliniske karakteristika er vist i tabel 1. Prednisolon 4 mg dagligt blev startet sammen med metotrexat. Deltagerne blev revurderet efter 4 uger. Forbedring i RA-sygdomsaktivitet blev noteret hos de fleste af patienterne efter behandling. Gennemsnitlig Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein (DAS28-CRP) faldt fra 5,1 ± 0,7 til 3,7 ± 1,6 (p=0,042). Der blev ikke rapporteret nogen signifikante bivirkninger. Men da der ikke var nogen kontrolgruppe, var resultaterne forvirrede af den terapeutiske effekt af metotrexat. Det er værd at bemærke, at fra vores store lokale virkelige RA-database var omkring en fjerdedel af eksponeringen for GC (i form af person-år interval) under prednisolon 5 mg dagligt, hvilket indirekte afspejler den kliniske effektivitet og muligvis sikkerhed af meget lav dosis GC.

På trods af fremkomsten af biologiske og målrettede syntetiske DMARD'er, er der en tendens i RA-forskningsfeltet til at genbesøge effekten og sikkerheden af lav dosis GC. Tilbage i 2016 genvurderede EULAR-taskstyrken skaden og sikkerheden ved lav dosis GC-brug og foreslog, at risikoen for langtids prednisolon ≤5 mg dagligt var acceptabelt lav. Evidens til fordel for sikkerheden af lav dosis GC med hensyn til knoglesundhed er ved at dukke op, hvor prednisolon ≤5 mg dagligt ikke syntes at være associeret med reduceret knoglemineraltæthed i det nylige Glucocorticoid-induced Osteoporosis in Patients With Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases or Psoriasis (Rh-GIOP)-studie. GLORIA-forsøget giver også delvis beroligelse med hensyn til infektionsrisiko, som er en anden af de mest anerkendte bivirkninger af GC-terapi. Efter 2 år med 5 mg/dag prednisolon var andelen af patienter (alle ≥65 år) med mindst én bivirkning af særlig interesse (alvorlig eller glukokortikoid-relateret) øget med 24%, hovedsagelig på grund af ikke-alvorlige infektioner. Resultatet sætter en benchmark for den øvre grænse for skade, og risikoen i en mindre sårbar population med lavere dosis og kortere varighed af GC-brug forventes at være lavere. Alt i alt er "øger den samtidige brug af GC'er i meget lave doser terapeutisk succes uden at producere uacceptable bivirkninger?" eksplicit listet som en af de øverste forskningsagendaer i de seneste EULAR RA-ledelsesanbefalinger offentliggjort i 2023.

Vi tror, at det halvårhundredes lange kontrovers omkring GC-brug i RA koger ned til et endeligt klinisk spørgsmål om, hvorvidt meget lav dosis GC er en effektiv og sikker brobygningsterapi, da 1) kronisk GC-brug enstemmigt ikke er tilrådeligt, 2) meget lav dosis GC (prednisolon <5 mg/dag) synes at have ingen eller minimale toksicitetsbekymringer, og 3) prednisolon 4 mg dagligt viser lovende terapeutisk effekt i vores foreløbige studie. Meget lav dosis GC kunne være den universelle tillægsbehandling for alle RA-patienter, der starter csDMARD'er med et optimalt fordel-risiko-forhold. For formelt at adressere dette vigtige kliniske spørgsmål planlægger vi at udføre det første randomiserede kontrollerede forsøg, der vurderer effektiviteten og sikkerheden af prednisolon 4 mg/dag tilføjet til standardbehandling hos patienter med nyligt diagnosticeret RA. Resultaterne af vores studie forventes at være umiddelbart implementerbare og kan guide den daglige kliniske praksis.