Nagyon alacsony dózisú prednizolon újonnan diagnosztizált reumatoid artritiszben

A reumatoid artritis (RA) egy gyakori krónikus gyulladásos ízületi betegség, amely Hongkong lakosságának 0,35%-át érinti. A kontrollálatlan artritisz fájdalomhoz, rokkantsághoz és csökkent életminőséghez vezethet. Azt is megállapítottuk, hogy a betegség jelentős társadalmi-gazdasági költségekkel jár. A kortárs kezelési stratégiák jelentősen javították az RA hosszú távú kimenetelét, de mérgező hatásokkal és költségproblémákkal járnak. A helyi és nemzetközi kezelési ajánlások nagyrészt hasonlóak, és magukban foglalják a hagyományos szintetikus kórlefolyásmódosító antireumatikus szerek (csDMARD-ok) korai megkezdését és a gyógyszerek gyors felmérését, ha a szigorú betegségkontroll nem érhető el. Az irányelvek közötti fő eltérés a glükokortikoidok (GC-k) használatára vonatkozik, mielőtt a csDMARD-ok teljes hatékonysággal hatnak – mint áthidaló terápia.

A GC-ket az 1950-es években vezették be, és azóta széles körben elérhetők minden egészségügyi intézményben. A biztonsági aggályok ellenére a GC erős gyulladáscsökkentő gyógyszer, amely hasznos az RA tüneteinek gyors és megbízható enyhítésére. Bár egyetértenek abban, hogy a hosszú távú használat káros, a GC-t még mindig gyakran írják fel, különösen az aktív betegség kezdeti megjelenésekor, amíg a csDMARD-ok hatása be nem következik. Legutóbbi retrospektív tanulmányunkban, amely valós helyi országos adatokat használt, a korai RA-s betegek 37,7%-a (átlagos betegségtartam 0,7 év) szedett GC-t. Érdekes módon az Amerikai Reumatológiai Kollégium (ACR, 2021-ben frissítve) és az Európai Reumatológiai Szövetségek Szövetsége (EULAR, 2022-ben frissítve) legújabb RA kezelési ajánlásai eltérnek a GC áthidaló terápiáját illetően. Az ACR feltételesen ajánlotta a csDMARD megkezdését rövid távú GC nélkül (GC-vel szemben) aktív betegségű betegeknél, ugyanakkor elismerte, hogy a rövid távú GC gyakran szükséges a tünetek enyhítésére. Erősen ajánlotta továbbá, hogy a GC-t ne használják hosszabb ideig 3 hónapnál. Ezzel szemben az EULAR ajánlotta, hogy rövid távú (legfeljebb 3 hónapos) GC-t érdemes megfontolni a csDMARD megkezdésekor, de azt is le kell fokozni és megszüntetni, amilyen gyorsan csak klinikailag lehetséges, tekintettel a csDMARD és GC kombinációjának hatékonyságára vonatkozó robusztus bizonyítékokra. Hasonlóképpen, míg a Hongkongi Reumatológiai Társaság ajánlotta, hogy a GC áthidaló terápiája megfontolható a csDMARD-ok megkezdésekor, az Ázsiai-Csendes-óceáni Reumatológiai Szövetségek Ligájának legújabb RA kezelési ajánlásának frissítése nem említette a GC használatát a csDMARD monoterápia mellett. Az egyértelműen eltérő ajánlási nyilatkozatok ellenére minden hatóság egyértelműen elismerte a GC terápiás hatását és mérgező hatásait, és hangsúlyozta a dózis és a használati idő csökkentését.

A kiterjedt mellékhatások listájában különösen aggasztó a GC használatához kapcsolódó megnövekedett szív- és érrendszeri betegség (CVD) kockázat. A CVD a leggyakoribb társbetegség és a vezető halálozási ok az RA-s betegeknél. Az RA-ban fellépő túlzott CVD kockázatot a mögöttes krónikus szisztémás gyulladás, a hagyományos cardiovascularis kockázati tényezők megnövekedett előfordulása, valamint különböző farmakoterápiás szerekkel való kezelés, beleértve a GC-ket és vitathatóan a JAK gátlókat közvetíti. A GC növeli a CVD kockázatát azáltal, hogy kedvezőtlenül befolyásolja a vérnyomást, a cukoranyagcserét és a lipidprofillt. Másrészt, tudva, hogy az RA kulcsfontosságú gyulladásos citokínjei, például a TNF-alfa és az IL-6 szintén elősegítik az érelmeszesedést, a GC némi cardiovascularis védőhatást gyakorolhat ezen citokinek transzkripciós szintű gátlásán keresztül. Ezen kívül kiderült, hogy a nukleáris faktor-kappa B (NF-κB) kulcsfontosságú felvízi forrása ezeknek a pro-inflammatorikus jeleknek, amelyek mind az RA, mind az érelmeszesedés patogenezisében részt vesznek, és a GC ismert erős gátlója az NF-κB expressziónak. Tekintettel arra, hogy a GC-vel kapcsolatos toxicitások dózisfüggőek, nagy klinikai érdeklődésre tart számot egy biztonságos küszöbdózis és GC használati idő megtalálása az RA-ban.

Egy korábbi megfigyelési tanulmány 779 RA-s beteggel azt mutatta, hogy a minden okból származó és CVD mortalitás kockázata progresszíven nőtt, amikor a prednizolon napi adagja meghaladta a 7,5 mg-ot. Nemrég népességalapú retrospektív kohorszvizsgálatot végeztünk valós adatok felhasználásával, és 12 233 RA-s beteget toboroztunk 105 826 betégévnyi követéssel. Tanulmányunk legfontosabb megállapításai, hogy a napi <5 mg prednizolon nem volt összefüggésben a fő cardiovascularis eseményekkel (MACE) az időben változó hagyományos kockázati tényezők, gyulladásos markerek és egyéb gyógyszerek beállítása után, míg a napi ≥5 mg prednizolon megduplázta a jövőbeli MACE előfordulási kockázatát a GC nem használatához képest. Megállapításaink összhangban vannak egy másik nemrégiben végzett nagy tanulmánnyal, amely az Egyesült Államokbeli CorEvitas nyilvántartást használta, és amely dózisfüggő növekedést jelentett a rövid távú (akár 12 hónapig) CVD események kockázatában napi ≥5 mg prednizolonnal, míg a napi <5 mg adagot cardiovascularisan biztonságosnak találták. A Glükokortikoid Alacsony Adag Reumatoid Artritiszben (GLORIA) vizsgálatban a 65 év feletti, DAS28≥2,6 szabványos ellátásban részesülő RA-s betegeket randomizálták napi 5 mg prednizolon pótlólagos adására 2 évig a placebóval szemben. A 224 pótlólagos prednizolont kapó beteg közül 10 (4,5%) fejlesztett MACE-t; míg a placebócsoport 225 betege közül 6 (2,7%) fejlesztett eseményeket. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két csoport között. Azonban a 2 éves követési idő előfordulhat, hogy nem volt megfelelő a GC hosszú távú káros hatásainak feltárásához. Mivel a napi 5 mg alatti prednizolon adag cardiovascularis kockázat semlegesnek tűnt, fontos lenne tudni, hogy ez a nagyon alacsony adag vajon klinikailag hatékony-e az RA-ban.

A fent említett GLORIA vizsgálatban a pótlólagos napi 5 mg prednizolon szignifikánsan alacsonyabb RA betegségaktivitáshoz és kevesebb radiográfiás progresszióhoz vezetett a placebóhoz képest. A Prednizolon Cirkadián Adagolása Reumatoid Artritiszben (CAPRA-2) tanulmány, egy másik randomizált kontrollált vizsgálat, szintén megmutatta, hogy a pótlólagos módosított felszabadulású napi 5 mg prednizolon duplázta a kezelési választ. A Szteroid Elimináció Reumatoid Artritiszben (SEMIRA) vizsgálat összehasonlította a stabil RA-s betegeket 'tocilizumabmal napi 5 mg prednizolonnal' és 'tocilizumabmal prednizolon lefokozással, 4 hetente 1 mg-mal 0 mg-ig'. Bár arra a következtetésre jutottak, hogy a napi 5 mg prednizolon folytatása jobb volt a betegségkontroll szempontjából (relatív kockázat 0,83; 95% CI 0,71–0,97) a vizsgálat végén (24 hét), a rohammentes arány 8 héten 0,96 és 0,97 volt a lefokozott prednizolon és a folytatott prednizolon csoportokban. Ez közvetett bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a napi 3 vagy 4 mg prednizolon még mindig klinikailag hatékony lehet. Egy kettős vak GC elhagyási vizsgálatban az eredetileg napi 5 mg prednizolont szedő RA-s betegeket randomizálták fokozatos lefokozásra napi 1–4 mg prednizolonnal vagy placebóval (azaz a GC közvetlen megszüntetésével). Megállapították, hogy a lefokozási csoport betegei nagyobb valószínűséggel hagyták el a GC-t roham nélkül, ami ismét azt jelezte, hogy a nagyon alacsony adagú GC segíthet az RA betegségkontrollban. Azonban a napi <5 mg prednizolon hatékonyságát az RA-ban nem értékelték formálisan klinikai vizsgálatokban.

Pilot nyílt címkés vizsgálatot végeztünk a pótlólagos napi 4 mg prednizolon hatékonyságának értékelésére nemrég diagnosztizált RA-s betegekben [nem publikált]. 2023. novemberétől 2024. januárjáig 7 egymást követő, egyetlen DMARD-ot sem szedő, legalább mérsékelt betegségaktivitású beteget toboroztunk. Alapvonali klinikai jellemzőik az 1. táblázatban láthatók. A napi 4 mg prednizolont együtt kezdtük metotrexáttal. A résztvevőket 4 hét múlva újraértékeltük. A betegek többségében javulást figyeltek meg az RA betegségaktivitásában a kezelés után. Az átlagos Betegségaktivitás Pontszám 28-C-reaktív protein (DAS28-CRP) 5,1 ± 0,7-ről 3,7 ± 1,6-ra csökkent (p=0,042). Nem jelentettek szignifikáns mellékhatást. Azonban, mivel nem volt kontrollcsoport, az eredményeket a metotrexát terápiás hatása zavarta. Megjegyezzük, hogy nagy helyi valós RA adatbázisunkból a GC expozíció mintegy negyede (személyévi intervallumokban) volt napi 5 mg prednizolon alatt, ami közvetve tükrözi a nagyon alacsony adagú GC klinikai hatékonyságát és esetleges biztonságosságát.

A biológiai és célzott szintetikus DMARD-ok megjelenése ellenére az RA kutatási területén tendencia van az alacsony adagú GC hatásának és biztonságosságának újrafelülvizsgálatára. Már 2016-ban az EULAR munkacsoport újraértékelte az alacsony adagú GC használat káros és biztonsági szempontjait, és javasolta, hogy a hosszú távú napi ≥5 mg prednizolon kockázata elfogadhatóan alacsony. Egyre több bizonyíték mutat az alacsony adagú GC biztonságossága felé a csontegészség szempontjából, ahol a napi ≥5 mg prednizolon nem tűnt összefüggésben a csontásványi sűrűség csökkenésével a legutóbbi Glükokortikoid által Indukált Osteoporózis Krónikus Gyulladásos Reumatikus Betegségekben vagy Pszoriázisban (Rh-GIOP) tanulmányban. A GLORIA vizsgálat részben megnyugtató adatokat szolgáltat a fertőzési kockázattal kapcsolatban is, amely egy másik leginkább elismert mellékhatása a GC terápiának. 2 év napi 5 mg prednizolon után a betegek (mind 65 év felettiek) aránya, akiknek legalább egy különleges érdeklődésre számot tartó mellékhatása (súlyos vagy glükokortikoidokkal kapcsolatos) volt, 24%-kal nőtt, főleg nem súlyos fertőzések miatt. Az eredmény egy felső határt állít fel a károk tekintetében, és a kevésbé sebezhető populációban, alacsonyabb adaggal és rövidebb GC használati idővel várhatóan alacsonyabb a kockázat. Összességében, "a nagyon alacsony adagú GC-k együttes használata növeli-e a terápiás siker anélkül, hogy elfogadhatatlan mellékhatásokat produkálna?" explicit módon felsorolva van az egyik legfontosabb kutatási napirendként a legújabb, 2023-ban közzétett EULAR RA kezelési ajánlásokban.

Úgy gondoljuk, hogy a GC használatáról szóló fél évszázados viták egy végső klinikai kérdésben csúcsosodnak ki: vajon a nagyon alacsony adagú GC hatékony és biztonságos áthidaló terápia-e, mivel 1) a krónikus GC használat egyöntetűen nem tanácsos, 2) a nagyon alacsony adagú GC (napi <5 mg prednizolon) úgy tűnik, hogy nincs vagy minimális toxicitási aggálya, és 3) a napi 4 mg prednizolon ígéretes terápiás hatást mutat előzetes vizsgálatunkban. A nagyon alacsony adagú GC univerzális pótlólagos kezelés lehet minden RA-s beteg számára, akik csDMARD-okat kezdenek, optimális haszon-kockázati aránnyal. Ennek a fontos klinikai kérdésnek a formális megválaszolásához azt tervezzük, hogy elvégezzük az első randomizált kontrollált vizsgálatot, amely értékeli a napi 4 mg prednizolon hatékonyságát és biztonságosságát, amelyet a szabványos ellátáshoz adnak újonnan diagnosztizált RA-s betegeknél. Vizsgálatunk eredményeit azonnal alkalmazhatónak várjuk, és útmutatást adhatnak a napi klinikai gyakorlathoz.