신규 진단 류마티스 관절염에 대한 매우 낮은 용량 프레드니솔론

류마티스 관절염(RA)은 홍콩 인구의 0.35%에 영향을 미치는 흔한 만성 염증성 관절염입니다. 조절되지 않은 관절염은 통증, 장애 및 삶의 질 저하로 이어질 수 있습니다. 우리는 또한 이 질환이 상당한 사회경제적 비용을 수반한다는 것을 발견했습니다. 현대적 관리 전략은 RA의 장기적 결과를 상당히 개선했지만 독성 및 비용 문제가 따릅니다. 국내 및 국제 치료 권고안은 대체로 유사하며, 초기부터 전통적 합성 질환 변형 항류마티스 약제(csDMARD)를 시작하고 엄격한 질병 통제가 달성되지 않을 경우 약물을 신속하게 증량하는 것을 포함합니다. 지침 간의 주요 차이점은 csDMARD가 완전히 효과를 발휘하기 전에 글루코코르티코이드(GC)를 브리징 요법으로 사용하는 것에 관한 것입니다.<\/p>

GC는 1950년대에 도입되었으며 모든 의료 환경에서 널리 사용 가능합니다. 안전성 우려에도 불구하고, GC는 RA 증상을 신속하고 신뢰할 수 있게 완화하는 데 유용한 강력한 항염증 약물로 자리 잡고 있습니다. 장기 사용이 해롭다는 데 동의하지만, GC는 특히 활성 질환의 초기 진단 시 csDMARD의 효과를 기다리는 동안 여전히 흔히 처방됩니다. 우리의 최근 후향적 연구에서 실제 현장의 지역 전체 데이터를 사용하여 조기 RA 환자(평균 질환 기간 0.7년)의 37.7%가 GC를 복용하고 있었습니다. 흥미롭게도, 미국 류마티스학회(ACR, 2021년 갱신)와 유럽 류마티스학회 연합(EULAR, 2022년 갱신)의 최신 RA 관리 권고안은 GC 브리징 요법 측면에서 차이를 보입니다. ACR은 활성 질환이 있는 환자에게 단기 GC 없이(GC와 함께보다) csDMARD를 시작하는 것을 조건부로 권고하면서, 단기 GC가 증상 완화에 종종 필요하다는 점을 인정했습니다. 또한 3개월 이상 GC 사용을 강력히 권고하지 않았습니다. 반대로, EULAR은 csDMARD와 GC의 병용 요법 효능에 대한 강력한 증거를 고려하여, csDMARD를 시작할 때 단기(3개월 이하) GC를 고려해야 하지만 임상적으로 가능한 한 빠르게 감량 및 중단해야 한다고 권고했습니다. 유사하게, 홍콩 류마티스학회는 csDMARD 시작 시 브리징 GC를 고려할 수 있다고 권고한 반면, 아시아 태평양 류마티스학회 연합의 최신 RA 치료 권고안 갱신에서는 csDMARD 단독 요법 외 GC 사용을 언급하지 않았습니다. 명확히 다른 권고 진술에도 불구하고, 모든 권위 기관은 GC의 치료 효과와 독성을 명확히 인정하고 용량과 사용 기간을 최소화하는 것을 강조했습니다.<\/p>

방대한 부작용 목록 중에서 GC 사용과 관련된 심혈관 질환(CVD) 위험 증가가 특히 우려됩니다. CVD는 RA 환자에서 가장 흔한 동반 질환이자 주요 사망 원인입니다. RA에서의 과도한 CVD 위험은 기저 만성 전신 염증, 전통적 심혈관 위험 인자의 유병률 증가, 그리고 GC 및 논란의 여지가 있지만 JAK 억제제를 포함한 다양한 약물 치료제 사용에 의해 매개됩니다. GC는 혈압, 당 대사 및 지질 프로필에 부정적으로 영향을 미쳐 CVD 위험을 증가시킵니다. 한편, RA의 주요 염증 사이토카인(예: TNF-알파 및 IL-6)도 동맥경화를 촉진한다는 점을 고려할 때, GC는 전사 수준에서 이러한 사이토카인을 억제함으로써 일부 심혈관 보호 효과를 발휘할 수 있습니다. 또한, 핵 인자-카파 B(NF-κB)는 RA와 동맥경화의 병인에 관여하는 이러한 전염증 신호의 핵심 상류 원천으로 밝혀졌으며, GC는 NF-κB 발현의 강력한 억제제로 알려져 있습니다. GC와 관련된 독성은 용량 의존적이므로, RA에서 GC 사용의 안전한 임계 용량과 기간을 찾는 것은 매우 임상적으로 중요합니다.<\/p>

이전 관찰 연구에서 779명의 RA 환자를 대상으로 프레드니솔론 일일 용량이 7.5 mg을 초과할 때 모든 원인 및 CVD 사망 위험이 점진적으로 증가하는 것으로 나타났습니다. 우리는 최근 실제 현장 데이터를 사용한 인구 기반 후향적 코호트 연구를 수행하여 12,233명의 RA 환자를 모집하고 105,826 환자-년의 추적 관찰을 했습니다. 우리 연구의 두드러진 결과는 시간에 따라 변하는 전통적 위험 인자, 염증 표지자 및 다른 약물을 조정한 후, 일일 프레드니솔론 <5 mg은 주요 심혈관 사건(MACE)과 관련이 없었던 반면, 일일 프레드니솔론 ≥5 mg은 GC 미사용에 비해 미래 발생 MACE 위험을 두 배로 증가시켰습니다. 우리의 발견은 미국 CorEvitas 레지스트리를 사용한 다른 최근 대규모 연구와 일치하며, 이 연구는 일일 프레드니솔론 ≥5 mg에서 단기(최대 12개월) CVD 사건 위험이 용량 의존적으로 증가한 반면, 일일 용량 <5 mg은 CVD 안전한 것으로 보고했습니다. Glucocorticoid LOw-dose in RheumatoId Arthritis(GLORIA) 시험에서, DAS28≥2.6인 65세 이상의 표준 치료를 받는 RA 환자를 2년 동안 일일 부가 프레드니솔론 5 mg 투여 군과 위약 군으로 무작위 배정했습니다. 부가 프레드니솔론을 받는 224명 환자 중 10명(4.5%)이 MACE를 발생시킨 반면; 위약 군 225명 환자 중 6명(2.7%)이 사건을 발생시켰습니다. 두 군 간 통계적으로 유의한 차이는 없었습니다. 그러나 2년의 추적 기간은 GC의 장기적 해로운 효과를 밝히기에 충분하지 않을 수 있습니다. 일일 프레드니솔론 용량이 5 mg 미만일 때 심혈관 위험 중립적인 것으로 보이므로, 이 매우 낮은 용량이 실제로 RA에서 임상적으로 효과적인지 아는 것이 중요할 것입니다.<\/p>

위에서 언급한 GLORIA 시험에서, 부가 프레드니솔론 5 mg 일일 투여는 위약에 비해 유의하게 낮은 RA 질병 활동도와 더 적은 방사선학적 진행을 보였습니다. Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis(CAPRA-2) 연구, 또 다른 무작위 대조 시험에서도 부가 변형-방출 프레드니솔론 5 mg 일일 투여가 치료 반응을 두 배로 증가시킨 것으로 나타났습니다. Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis(SEMIRA) 시험은 '토실리주맙과 프레드니솔론 5 mg/일'로 안정된 RA 환자와 '토실리주맙과 프레드니솔론 감량(4주마다 1 mg씩 0 mg까지)'을 비교했습니다. 연구 종료 시(24주) 프레드니솔론 5 mg/일을 계속하는 것이 질병 통제에 더 나은 것으로 결론지어졌지만(상대 위험 0.83; 95% CI 0.71~0.97), 8주 시점의 재발 없는 비율은 감량 프레드니솔론 군과 계속 프레드니솔론 군에서 각각 0.96과 0.97이었습니다. 이는 일일 프레드니솔론 3 또는 4 mg이 여전히 임상적으로 효과적일 수 있다는 간접적 증거를 제공했습니다. 이중 맹검 GC 중단 시험에서, 원래 일일 프레드니솔론 5 mg을 복용하던 RA 환자를 일일 1-4 mg 프레드니솔론으로 점진적 감량 군 또는 위약 군(즉, GC 직접 중단)으로 무작위 배정했습니다. 감량 군 환자가 재발 없이 GC를 중단할 가능성이 더 높은 것으로 나타나, 다시 매우 낮은 용량 GC가 RA 질병 통제에 도움이 될 수 있음을 시사했습니다. 그러나 RA에서 일일 프레드니솔론 <5 mg의 효능은 임상 시험에서 공식적으로 평가된 바 없습니다.<\/p>

우리는 최근 진단된 RA 환자에서 부가 프레드니솔론 4 mg 일일 투여의 효능을 평가하는 파일롯 개방형 연구를 수행했습니다[미발표]. 우리는 23년 11월부터 24년 1월까지 어떠한 DMARD도 복용하지 않고 최소 중등도 질병 활동도를 가진 7명의 연속 환자를 모집했습니다. 그들의 기저 임상 특성은 표 1에 나와 있습니다. 프레드니솔론 4 mg 일일 투여가 메토트렉세이트와 함께 시작되었습니다. 참가자는 4주 후에 재평가되었습니다. 대부분의 환자에서 치료 후 RA 질병 활동도 개선이 관찰되었습니다. 평균 질병 활동도 점수 28-C-반응성 단백(DAS28-CRP)은 5.1 ± 0.7에서 3.7 ± 1.6으로 감소했습니다(p=0.042). 중요한 부작용은 보고되지 않았습니다. 그러나 대조군이 없어 결과는 메토트렉세이트의 치료 효과에 의해 혼란스러웠습니다. 우리의 대규모 지역 실제 현장 RA 데이터베이스에서, GC 노출(인-년 간격 기준)의 약 4분의 1이 일일 프레드니솔론 5 mg 미만이었다는 점에 주목할 필요가 있으며, 이는 매우 낮은 용량 GC의 임상적 효과와 가능한 안전성을 간접적으로 반영합니다.<\/p>

생물학적 및 표적 합성 DMARD의 등장에도 불구하고, RA 연구 분야에서는 저용량 GC의 효과와 안전성을 재검토하는 추세입니다. 2016년으로 돌아가면, EULAR 태스크 포스는 저용량 GC 사용의 위해와 안전성을 재평가하고, 장기 일일 프레드니솔론 ≤5 mg의 위험이 수용 가능하게 낮다고 제안했습니다. 저용량 GC의 안전성에 유리한 증거, 특히 골 건강 측면에서 나타나고 있으며, 최근 Glucocorticoid-induced Osteoporosis in Patients With Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases or Psoriasis(Rh-GIOP) 연구에서 일일 프레드니솔론 ≤5 mg은 골 미네랄 밀도 감소와 관련이 없는 것으로 보였습니다. GLORIA 시험은 또한 GC 요법의 또 다른 가장 잘 알려진 부작용인 감염 위험에 대해 부분적인 안심을 제공합니다. 5 mg/일 프레드니솔론을 2년간 투여한 후, 특별 관심 부작용(심각하거나 글루코코르티코이드 관련)이 적어도 하나 있는 환자(모두 연령 ≥65세)의 비율이 24% 증가했으며, 대부분 비중증 감염 때문이었습니다. 이 결과는 위해의 상한선을 설정하며, 덜 취약한 인구에서 더 낮은 용량과 더 짧은 기간의 GC 사용 시 위험은 더 낮을 것으로 예상됩니다. 전반적으로, "매우 낮은 용량의 GC 병용 사용이 용납할 수 없는 부작용을 발생시키지 않으면서 치료 성공을 증가시킬까?"라는 질문이 2023년 발표된 최신 EULAR RA 관리 권고안에서 최상위 연구 의제 중 하나로 명시적으로 나열되어 있습니다.<\/p>

우리는 RA에서 GC 사용에 관한 반세기 동안의 논란이 하나의 최종 임상 질문으로 귀결된다고 믿습니다: 매우 낮은 용량 GC가 효과적이고 안전한 브리징 요법인지 여부, 왜냐하면 1) 만성 GC 사용은 만장일치로 권장되지 않으며, 2) 매우 낮은 용량 GC(일일 프레드니솔론 < 5 mg)는 독성 우려가 없거나 최소한이며, 3) 일일 프레드니솔론 4 mg은 우리 예비 연구에서 유망한 치료 효과를 보였기 때문입니다. 매우 낮은 용량 GC는 최적의 이익-위험 비율로 csDMARD를 시작하는 모든 RA 환자를 위한 보편적 부가 치료가 될 수 있습니다. 이 중요한 임상 질문을 공식적으로 해결하기 위해, 우리는 새로 진단된 RA 환자에서 표준 치료에 부가된 프레드니솔론 4 mg/일의 효능과 안전성을 평가하는 첫 무작위 대조 시험을 수행할 계획입니다. 우리 연구의 결과는 즉시 구현 가능하며 일상 임상 진료를 안내할 것으로 기대됩니다.<\/p>