Svært Lav Dose Prednisolon ved Nydiagnostisert Revmatoid Artritt

Revmatoid artritt (RA) er en vanlig kronisk inflammatorisk artritt som rammer 0,35% av befolkningen i Hongkong. Ukontrollert artritt kan føre til smerter, funksjonshemming og redusert livskvalitet. Vi fant også at sykdommen medførte betydelige sosioøkonomiske kostnader. Moderne behandlingsstrategier har betydelig forbedret langsiktige utfall for RA, men medfører toksisitets- og kostnadsproblemer. Lokale og internasjonale behandlingsanbefalinger er stort sett like, og innebærer tidlig start med konvensjonelle syntetiske sykdomsmodifiserende antireumatika (csDMARD) og rask opptitulering av medisiner hvis streng sykdomskontroll ikke oppnås. Den største forskjellen mellom retningslinjene gjelder bruk av glukokortikoider (GC) før csDMARD blir fullt effektive – som en overgangsterapi.

GC ble introdusert på 1950-tallet og har vært allment tilgjengelig i alle helsetjenester. Til tross for sikkerhetsbekymringer står GC som et potent antiinflammatorisk legemiddel som er nyttig for rask og pålitelig lindring av RA-symptomer. Selv om det er enighet om at langtidsbruk er skadelig, foreskrives GC fortsatt vanlig, spesielt ved første presentasjon av aktiv sykdom mens man venter på effekten av csDMARD. I vår nylige retrospektive studie som brukte reelle data fra hele territoriet, var 37,7% av pasienter med tidlig RA (gjennomsnittlig sykdomsvarighet 0,7 år) på GC. Interessant nok er de nyeste RA-behandlingsanbefalingene fra American College of Rheumatology (ACR, oppdatert i 2021) og European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR, oppdatert i 2022) forskjellige når det gjelder GC-overgangsterapi. ACR anbefalte betinget å starte csDMARD uten korttids GC (fremfor med GC) for pasienter med aktiv sykdom, samtidig som det anerkjennes at korttids GC ofte er nødvendig for symptombedring. Det anbefalte også sterkt mot å bruke GC i mer enn 3 måneder. Derimot anbefalte EULAR at korttids GC (ikke mer enn 3 måneder) bør vurderes når man starter csDMARD, men bør også trappes ned og avsluttes så raskt som klinisk mulig, gitt den robuste effektivitetsbevisen for en kombinasjon av csDMARD med GC. På samme måte, mens Hong Kong Society of Rheumatology anbefalte at overgangs GC kan vurderes når man starter csDMARD, nevnte ikke den siste oppdateringen av Asia Pacific League of Associations of Rheumatology RA-behandlingsanbefaling bruken av GC i tillegg til csDMARD-monoterapi. Til tross for tydelig forskjellige anbefalingsuttalelser, anerkjente alle myndigheter klart den terapeutiske effekten samt toksisiteten til GC, og understreket minimering av dose og bruksvarighet.

Blant den omfattende listen av bivirkninger er økt risiko for kardiovaskulær sykdom (CVD) knyttet til GC-bruk av spesielt bekymring. CVD er den vanligste komorbiditeten og den ledende dødsårsaken hos pasienter med RA. Den overdrevne CVD-risikoen i RA formidles av den underliggende kroniske systemiske betennelsen, økt forekomst av tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer og bruken av ulike farmakoterapeutiske midler inkludert GC og muligens JAK-hemmere. GC øker risikoen for CVD ved å påvirke blodtrykk, sukkerstoffskifte og lipidprofil negativt. På den annen side, siden man vet at sentrale inflammatoriske cytokiner i RA, for eksempel TNF-alfa og IL-6, også fremmer aterosklerose, kan GC muligens utøve en viss kardiovaskulær beskyttende effekt via undertrykkelse av disse cytokinene på transkripsjonsnivå. I tillegg har kjernefaktor-kappa B (NF-κB) vist seg å være en sentral oppstrømskilde for disse proinflammatoriske signalene involvert i patogenesen til både RA og aterosklerose, og GC er en kjent potent inhibitor av NF-κB-uttrykk. Siden toksisitetene knyttet til GC er doseavhengige, er det av stor klinisk interesse å finne en trygg terskeldose og varighet for GC-bruk i RA.

En tidligere observasjonsstudie av 779 pasienter med RA viste at risikoen for dødelighet fra alle årsaker og CVD økte progressivt når daglig dose av prednisolon var over 7,5 mg. Vi har nylig utført en populasjonsbasert retrospektiv kohortstudie ved bruk av reelle data og rekrutterte 12 233 RA-pasienter med 105 826 pasientår med oppfølging. De fremtredende funnene i vår studie er at prednisolon <5 mg daglig ikke var assosiert med større uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE) etter justering for tidsvarierende konvensjonelle risikofaktorer, inflammatoriske markører og andre medisiner, mens prednisolon ≥5 mg daglig doblet risikoen for fremtidig MACE-hendelse, sammenlignet med ingen GC-bruk. Våre funn er i tråd med en annen nylig stor studie som brukte CorEvitas-registeret i USA, som rapporterte en doseavhengig økt korttidsrisiko (opp til 12 måneder) for CVD-hendelser med prednisolon ≥5 mg daglig, mens dosen <5 mg daglig ble funnet å være CVD-sikker. I Glucocorticoid LOw-dose in RheumatoId Arthritis (GLORIA)-studien ble pasienter med RA over 65 år på standardbehandling med DAS28≥2,6 randomisert til å motta tilleggsprednisolon 5 mg daglig i 2 år versus placebo. Blant 224 pasienter som mottok tilleggsprednisolon utviklet 10 (4,5%) MACE; mens 6 (2,7%) av 225 pasienter i placebogruppen utviklet hendelser. Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom de to gruppene. Imidlertid kan oppfølgingsvarigheten på 2 år være utilstrekkelig til å avsløre de langsiktige skadevirkningene av GC. Siden prednisolondose under 5 mg daglig så ut til å være kardiovaskulært risikoneytralt, vil det være viktig å vite om denne svært lave dosen faktisk er klinisk effektiv i RA.

I GLORIA-studien nevnt ovenfor førte tilleggsprednisolon 5 mg daglig til signifikant lavere RA-sykdomsaktivitet og mindre radiografisk progresjon, sammenlignet med placebo. Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis (CAPRA-2)-studien, en annen randomisert kontrollert studie, viste også at tilleggsmodifisert-frigjøring prednisolon 5 mg daglig resulterte i en dobling av behandlingsrespons. Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis (SEMIRA)-studien sammenlignet stabile RA-pasienter på 'tocilizumab med prednisolon 5 mg/dag' versus 'tocilizumab med prednisolontrapping 1 mg hver 4. uke til 0 mg'. Selv om det ble konkludert med at fortsatt prednisolon 5 mg/dag var bedre for sykdomskontroll (relativ risiko 0,83; 95% KI 0,71 til 0,97) ved studiens slutt (24 uker), var andelen uten oppblussing ved 8 uker 0,96 og 0,97 i henholdsvis trappet prednisolon- og fortsatt prednisolongruppen. Dette ga indirekte bevis for at prednisolon på 3 eller 4 mg daglig fortsatt kunne være klinisk effektivt. I en dobbelblind GC-avslutningsstudie ble pasienter med RA som opprinnelig var på prednisolon 5 mg daglig randomisert til gradvis trapping med 1-4 mg prednisolon daglig eller placebo (dvs. direkte avbrudd av GC). Det ble funnet at pasienter i trappingsgruppen hadde større sannsynlighet for å avslutte GC uten oppblussing, noe som igjen indikerer at svært lav dose GC kunne hjelpe RA-sykdomskontroll. Imidlertid har effektiviteten av prednisolon <5 mg daglig i RA ikke blitt formelt evaluert i kliniske studier.

Vi har utført en pilot åpen studie som evaluerte effektiviteten av tilleggsprednisolon 4 mg daglig hos pasienter med nylig diagnostisert RA [upublisert]. Vi rekrutterte 7 påfølgende pasienter som ikke var på noen DMARD med minst moderat sykdomsaktivitet fra 11/23 til 1/24. Deres baseline kliniske egenskaper vises i tabell 1. Prednisolon 4 mg daglig ble startet sammen med metotrexat. Deltakerne ble revurdert etter 4 uker. Forbedring i RA-sykdomsaktivitet ble notert hos de fleste pasienter etter behandling. Gjennomsnittlig Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein (DAS28-CRP) sank fra 5,1 ± 0,7 til 3,7 ± 1,6 (p=0,042). Det ble ikke rapportert noen signifikante bivirkninger. Imidlertid, siden det ikke var noen kontrollgruppe, ble resultatene forvirret av den terapeutiske effekten av metotrexat. Det er verdt å merke seg at fra vår store lokale reelle RA-database var omtrent en fjerdedel av eksponeringen for GC (i form av personårintervall) under prednisolon 5 mg daglig, noe som indirekte reflekterer den kliniske effektiviteten og muligens sikkerheten til svært lav dose GC.

Til tross for introduksjonen av biologiske og målrettede syntetiske DMARD, er det en trend i RA-forskningsfeltet til å revurdere effekten og sikkerheten til lav dose GC. Tilbake i 2016 revurderte EULAR-oppgavestyrken skade og sikkerhet ved bruk av lav dose GC, og foreslo at risikoen for langtids prednisolon ≥5 mg daglig var akseptabelt lav. Bevis som støtter sikkerheten til lav dose GC når det gjelder knokkelsunnhet har dukket opp, der prednisolon ≥5 mg daglig ikke så ut til å være assosiert med redusert beinmineraltetthet i den nylige Glucocorticoid-induced Osteoporosis in Patients With Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases or Psoriasis (Rh-GIOP)-studien. GLORIA-studien gir også delvis beroligelse med hensyn til infeksjonsrisiko, som er en annen av de mest anerkjente bivirkningene av GC-terapi. Etter 2 år med 5 mg/dag prednisolon økte andelen pasienter (alle ≥65 år) med minst en bivirkning av spesiell interesse (alvorlig eller glukokortikoidrelatert) med 24%, hovedsakelig på grunn av ikke-alvorlige infeksjoner. Resultatet setter en benchmark for den øvre grensen for skade, og risikoen i en mindre sårbar populasjon med lavere dose og kortere varighet av GC-bruk forventes å være lavere. Alt i alt er "øker samtidig bruk av GC i svært lave doser terapeutisk suksess uten å produsere uakseptable bivirkninger?" eksplisitt oppført som en av de øverste forskningsagendaene i de nyeste EULAR RA-behandlingsanbefalingene publisert i 2023.

Vi tror den halvårhundrelange kontroversen rundt GC-bruk i RA koker ned til ett siste klinisk spørsmål: om svært lav dose GC er en effektiv og sikker overgangsterapi, ettersom 1) kronisk GC-bruk er enstemmig ikke tilrådelig, 2) svært lav dose GC (prednisolon < 5 mg/dag) ser ut til å ha ingen eller minimal toksisitetsbekymring, og 3) prednisolon 4 mg daglig viser lovende terapeutisk effekt i vår foreløpige studie. Svært lav dose GC kan være den universelle tilleggsbehandlingen for alle RA-pasienter som starter csDMARD med et optimalt fordel-risikoforhold. For å formelt adressere dette viktige kliniske spørsmålet planlegger vi å utføre den første randomiserte kontrollerte studien som vurderer effektiviteten og sikkerheten til prednisolon 4 mg/dag lagt til standardbehandling hos pasienter med nylig diagnostisert RA. Resultatene fra vår studie forventes å være umiddelbart implementerbare og kan veilede daglig klinisk praksis.