Velmi nízká dávka prednisolonu u nově diagnostikované revmatoidní artritidy

Revmatoidní artritida (RA) je běžné chronické zánětlivé onemocnění kloubů postihující 0,35 % populace v Hongkongu. Nekontrolovaná artritida může vést k bolesti, invaliditě a snížení kvality života. Také jsme zjistili, že toto onemocnění přináší značné socioekonomické náklady. Současné strategie léčby výrazně zlepšily dlouhodobé výsledky RA, ale jsou spojeny s problémy toxicity a nákladů. Místní a mezinárodní doporučení léčby jsou do značné míry podobná a zahrnují časné zahájení konvenčních syntetických chorobu modifikujících antirevmatik (csDMARDs) a rychlé navyšování léků, pokud nelze dosáhnout přísné kontroly onemocnění. Hlavní rozdíl mezi směrnicemi se týká použití glukokortikoidů (GCs) předtím, než csDMARDs plně účinkují – jako přemosťující terapie.

GCs byly zavedeny v 50. letech 20. století a jsou široce dostupné ve všech zdravotnických zařízeních. Navzdory obavám o bezpečnost zůstává GC účinným protizánětlivým lékem užitečným pro rychlou a spolehlivou úlevu od příznaků RA. Ačkoli se shoduje, že dlouhodobé užívání je škodlivé, GC je stále běžně předepisován, zejména při počátečním projevu aktivního onemocnění, zatímco se čeká na účinek csDMARDs. V naší nedávné retrospektivní studii využívající reálná data z celého území bylo 37,7 % pacientů s časnou RA (průměrná doba trvání onemocnění 0,7 roku) na GC. Zajímavé je, že nejnovější doporučení pro léčbu RA od Americké vysoké školy revmatologie (ACR, aktualizováno v roce 2021) a Evropské aliance asociací pro revmatologii (EULAR, aktualizováno v roce 2022) se liší v otázce přemosťující terapie GC. ACR podmíněně doporučila zahájení csDMARD bez krátkodobého GC (místo s GC) u pacientů s aktivním onemocněním, přičemž uznala, že krátkodobý GC je často potřebný pro zmírnění příznaků. Také silně doporučila proti používání GC déle než 3 měsíce. Naopak EULAR doporučila, že by měla být zvážena krátkodobá (ne déle než 3 měsíce) GC při zahájení csDMARD, ale měla by být také postupně snižována a ukončena co nejrychleji, jak je klinicky proveditelné, vzhledem k robustním důkazům o účinnosti kombinace csDMARD s GC. Podobně, zatímco Hongkongská společnost pro revmatologii doporučila, že přemosťující GC může být zvážen při zahájení csDMARDs, nejnovější aktualizace doporučení léčby RA Asijsko-pacifické ligy asociací pro revmatologii nezmiňovala použití GC kromě monoterapie csDMARD. Navzdory výrazně odlišným doporučením všechny autority jasně uznaly terapeutický účinek i toxicitu GC a zdůraznily minimalizaci dávky a doby užívání.

Mezi rozsáhlým seznamem vedlejších účinků je zvláště znepokojující zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění (CVD) spojené s užíváním GC. CVD je nejčastější komorbidita a hlavní příčina úmrtí u pacientů s RA. Nadměrné riziko CVD u RA je zprostředkováno základním chronickým systémovým zánětem, zvýšenou prevalencí tradičních kardiovaskulárních rizikových faktorů a užíváním různých farmakoterapeutických látek včetně GC a pravděpodobně inhibitorů JAK. GC zvyšuje riziko CVD nepříznivým ovlivněním krevního tlaku, metabolismu cukru a lipidového profilu. Na druhé straně, vzhledem k tomu, že klíčové zánětlivé cytokiny v RA, například TNF-alfa a IL-6, také podporují aterosklerózu, může GC vyvíjet určitý kardiovaskulární ochranný účinek prostřednictvím potlačení těchto cytokinů na transkripční úrovni. Kromě toho bylo zjištěno, že nukleární faktor-kappa B (NF-κB) je klíčovým zdrojem těchto prozánětlivých signálů zapojených do patogeneze RA i aterosklerózy a GC je známý jako účinný inhibitor exprese NF-κB. Vzhledem k tomu, že toxicity spojené s GC jsou závislé na dávce, nalezení bezpečné prahové dávky a doby užívání GC u RA je velkým klinickým zájmem.

Předchozí observační studie 779 pacientů s RA ukázala, že riziko úmrtí ze všech příčin a úmrtí na CVD progresivně rostlo, když denní dávka prednisolonu překročila 7,5 mg. Nedávno jsme provedli populační retrospektivní kohortovou studii využívající reálná data a zařadili jsme 12 233 pacientů s RA s 105 826 pacient-roky sledování. Hlavní zjištění naší studie jsou, že prednisolon <5 mg denně nebyl spojen s hlavními nežádoucími kardiovaskulárními příhodami (MACE) po adjustaci na časově proměnné konvenční rizikové faktory, zánětlivé markery a další léky, zatímco prednisolon ≥5 mg denně zdvojnásobil riziko budoucího výskytu MACE ve srovnání s neužíváním GC. Naše zjištění jsou v souladu s další nedávnou velkou studií využívající registr CorEvitas ve Spojených státech, která uvedla dávkově závislé zvýšené krátkodobé (až 12 měsíců) riziko CVD příhod s prednisolonem ≥5 mg denně, zatímco dávka <5 mg denně byla shledána jako bezpečná pro CVD. V studii Glukokortikoid LOw-dose in RheumatoId Arthritis (GLORIA) byli pacienti s RA starší 65 let na standardní péči s DAS28≥2,6 randomizováni k přijetí prednisolonu 5 mg denně po dobu 2 let navíc versus placebo. Mezi 224 pacienty přijímajícími prednisolon navíc se u 10 (4,5 %) vyvinulo MACE; zatímco u 6 (2,7 %) z 225 pacientů ve skupině s placebem došlo k příhodám. Mezi oběma skupinami nebyl statisticky významný rozdíl. Avšak doba sledování 2 roky nemusela být dostatečná k odhalení dlouhodobých škodlivých účinků GC. Protože se zdálo, že dávka prednisolonu pod 5 mg denně je neutrální z hlediska kardiovaskulárního rizika, bylo by důležité vědět, zda je tato velmi nízká dávka ve skutečnosti klinicky účinná u RA.

Ve výše zmíněné studii GLORIA vedlo přidání prednisolonu 5 mg denně k významně nižší aktivitě onemocnění RA a menší radiografické progresi ve srovnání s placebem. Studie Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis (CAPRA-2), další randomizovaná kontrolovaná studie, také ukázala, že přidání modifikovaného uvolňování prednisolonu 5 mg denně vedlo ke zdvojnásobení léčebné odpovědi. Studie Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis (SEMIRA) porovnávala stabilní pacienty s RA na 'tocilizumabu s prednisolonem 5 mg/den' versus 'tocilizumabu s postupným snižováním prednisolonu o 1 mg každé 4 týdny na 0 mg'. Ačkoli bylo na konci studie (24 týdnů) uzavřeno, že pokračování s prednisolonem 5 mg/den bylo lepší pro kontrolu onemocnění (relativní riziko 0,83; 95% CI 0,71 až 0,97), podíl bez vzplanutí v 8. týdnu byl 0,96 a 0,97 ve skupinách s postupně snižovaným prednisolonem a pokračujícím prednisolonem. To poskytlo nepřímý důkaz, že prednisolon v dávce 3 nebo 4 mg denně by mohl stále být klinicky účinný. V dvojitě slepé studii vysazení GC byli pacienti s RA původně na prednisolonu 5 mg denně randomizováni k postupnému snižování s 1-4 mg prednisolonu denně nebo placebu (tj. přímému ukončení GC). Bylo zjištěno, že pacienti ve skupině s postupným snižováním měli větší pravděpodobnost vysazení GC bez vzplanutí, což opět naznačuje, že velmi nízká dávka GC by mohla pomoci kontrole onemocnění RA. Avšak účinnost prednisolonu <5 mg denně u RA nebyla formálně hodnocena v klinických studiích.

Provedli jsme pilotní otevřenou studii hodnotící účinnost přidání prednisolonu 4 mg denně u pacientů s nedávno diagnostikovanou RA [nepublikováno]. Zařadili jsme 7 po sobě jdoucích pacientů neužívajících žádné DMARDs s alespoň střední aktivitou onemocnění od 11/23 do 1/24. Jejich základní klinické charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1. Prednisolon 4 mg denně byl zahájen spolu s methotrexátem. Účastníci byli přehodnoceni za 4 týdny. Zlepšení aktivity onemocnění RA bylo zaznamenáno u většiny pacientů po léčbě. Průměrné skóre aktivity onemocnění 28-C-reaktivní protein (DAS28-CRP) kleslo z 5,1 ± 0,7 na 3,7 ± 1,6 (p=0,042). Nebyl hlášen žádný významný nežádoucí účinek. Avšak, protože nebyla kontrolní skupina, výsledky byly zkresleny terapeutickým účinkem methotrexátu. Je třeba poznamenat, že z našeho velkého místního reálného databáze RA byla asi čtvrtina expozice GC (z hlediska intervalu pacient-roky) pod prednisolonem 5 mg denně, což nepřímo odráží klinickou účinnost a možnou bezpečnost velmi nízké dávky GC.

Navzdory nástupu biologických a cílených syntetických DMARDs je v oblasti výzkumu RA trend znovu prozkoumat účinek a bezpečnost nízké dávky GC. Již v roce 2016 pracovní skupina EULAR přehodnotila škodlivost a bezpečnost užívání nízké dávky GC a navrhla, že riziko dlouhodobého prednisolonu ≤5 mg denně je přijatelně nízké. Objevují se důkazy ve prospěch bezpečnosti nízké dávky GC z hlediska zdraví kostí, kde se zdá, že prednisolon ≤5 mg denně nebyl spojen se sníženou hustotou kostních minerálů v nedávné studii Glukokortikoid-induced Osteoporosis in Patients With Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases or Psoriasis (Rh-GIOP). Studie GLORIA také poskytuje částečné ujištění ohledně rizika infekce, což je další nejuznávanější nežádoucí účinek terapie GC. Po 2 letech užívání prednisolonu 5 mg/den se podíl pacientů (všichni ve věku ≥65 let) s alespoň jednou nežádoucí příhodou zvláštního zájmu (závažnou nebo související s glukokortikoidy) zvýšil o 24 %, většinou kvůli nezávažným infekcím. Výsledek stanovuje benchmark pro horní hranici škodlivosti a očekává se, že riziko u méně zranitelné populace s nižší dávkou a kratší dobou užívání GC bude nižší. Celkově, „zvyšuje souběžné užívání GCs ve velmi nízkých dávkách terapeutický úspěch bez vyvolání nepřijatelných vedlejších účinků?“ je výslovně uvedeno jako jedna z hlavních výzkumných agend v nejnovějších doporučeních pro léčbu RA EULAR publikovaných v roce 2023.

Věříme, že půlstoletí trvající kontroverze ohledně užívání GC v RA se redukuje na jednu konečnou klinickou otázku, zda je velmi nízká dávka GC účinná a bezpečná přemosťující terapie, protože 1) chronické užívání GC je jednomyslně nedoporučováno, 2) velmi nízká dávka GC (prednisolon < 5 mg/den) se zdá mít žádné nebo minimální obavy toxicity, a 3) prednisolon 4 mg denně vykazuje slibný terapeutický účinek v naší předběžné studii. Velmi nízká dávka GC by mohla být univerzální přidávanou léčbou pro všechny pacienty s RA zahajující csDMARDs s optimálním poměrem přínosu a rizika. Abychom formálně zodpověděli tuto důležitou klinickou otázku, plánujeme provést první randomizovanou kontrolovanou studii hodnotící účinnost a bezpečnost prednisolonu 4 mg/den přidaného ke standardní péči u pacientů s nově diagnostikovanou RA. Očekává se, že výsledky naší studie budou okamžitě implementovatelné a mohou vést každodenní klinickou praxi.