Sehr niedrig dosiertes Prednisolon bei neu diagnostizierter rheumatoider Arthritis

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine häufige chronisch-entzündliche Arthritis, die 0,35 % der Bevölkerung in Hongkong betrifft. Unkontrollierte Arthritis kann zu Schmerzen, Behinderung und verminderter Lebensqualität führen. Wir fanden auch heraus, dass die Krankheit erhebliche sozioökonomische Kosten verursacht. Die modernen Managementstrategien haben die Langzeitergebnisse von RA erheblich verbessert, bringen jedoch Toxizitäts- und Kostenprobleme mit sich. Lokale und internationale Behandlungsempfehlungen sind weitgehend ähnlich und umfassen die frühzeitige Einleitung konventioneller synthetischer krankheitsmodifizierender Antirheumatika (csDMARDs) und die prompte Aufdosierung von Medikamenten, wenn keine enge Krankheitskontrolle erreicht werden kann. Der Hauptunterschied zwischen den Leitlinien betrifft die Verwendung von Glukokortikoiden (GCs), bevor csDMARDs voll wirksam werden – als Überbrückungstherapie.

GCs wurden in den 1950er Jahren eingeführt und sind in allen Gesundheitseinrichtungen weit verbreitet. Trotz Sicherheitsbedenken ist GC ein potentes entzündungshemmendes Medikament, das für eine schnelle und zuverlässige Linderung der RA-Symptome nützlich ist. Während man sich einig ist, dass eine Langzeitanwendung schädlich ist, wird GC immer noch häufig verschrieben, insbesondere bei der Erstvorstellung einer aktiven Erkrankung, während auf die Wirkung von csDMARDs gewartet wird. In unserer kürzlich durchgeführten retrospektiven Studie mit realen lokalen Daten aus dem gesamten Gebiet standen 37,7 % der Patienten mit früher RA (mittlere Krankheitsdauer 0,7 Jahre) unter GC. Interessanterweise weichen die neuesten RA-Management-Empfehlungen des American College of Rheumatology (ACR, aktualisiert 2021) und der European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR, aktualisiert 2022) in Bezug auf die GC-Überbrückungstherapie voneinander ab. ACR empfahl bedingt die Einleitung von csDMARD ohne kurzfristige GC (gegenüber mit GC) für Patienten mit aktiver Erkrankung, räumte jedoch ein, dass kurzfristige GC oft zur Symptomlinderung benötigt wird. Es wurde auch dringend empfohlen, GC nicht länger als 3 Monate zu verwenden. Im Gegensatz dazu empfahl EULAR, dass kurzfristige (nicht mehr als 3 Monate) GC in Betracht gezogen werden sollten, wenn csDMARD initiiert wird, aber auch so schnell wie klinisch verträglich ausgeschlichen und abgesetzt werden sollten, angesichts der robusten Evidenz für die Wirksamkeit einer Kombination von csDMARD mit GC. Ähnlich empfahl die Hong Kong Society of Rheumatology, dass Überbrückungs-GC in Betracht gezogen werden könnte, wenn csDMARDs gestartet werden, während das neueste Update der RA-Behandlungsempfehlung der Asia Pacific League of Associations of Rheumatology die Verwendung von GC zusätzlich zur csDMARD-Monotherapie nicht erwähnte. Trotz der deutlich unterschiedlichen Empfehlungsaussagen erkannten alle Behörden eindeutig die therapeutische Wirkung sowie die Toxizität von GC an und betonten die Minimierung der Dosis und der Anwendungsdauer.

Unter der umfangreichen Liste von Nebenwirkungen sind die mit der GC-Anwendung verbundenen erhöhten kardiovaskulären Erkrankungsrisiken (CVD) besonders besorgniserregend. CVD ist die häufigste Komorbidität und die Haupttodesursache bei Patienten mit RA. Das übermäßige CVD-Risiko bei RA wird durch die zugrunde liegende chronische systemische Entzündung, die erhöhte Prävalenz traditioneller kardiovaskulärer Risikofaktoren und die Verwendung verschiedener pharmakotherapeutischer Mittel einschließlich GC und möglicherweise JAK-Inhibitoren vermittelt. GC erhöht das CVD-Risiko durch negative Auswirkungen auf Blutdruck, Zuckerstoffwechsel und Lipidprofil. Andererseits, da bekannt ist, dass Schlüssel-Entzündungszytokine bei RA, z.B. TNF-alpha und IL-6, ebenfalls Atherosklerose fördern, könnte GC über die Unterdrückung dieser Zytokine auf Transkriptionsebene eine gewisse kardiovaskuläre Schutzwirkung ausüben. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Nuclear Factor-kappa B (NF-κB) eine zentrale upstream-Quelle für diese proinflammatorischen Signale ist, die an der Pathogenese sowohl von RA als auch von Atherosklerose beteiligt sind, und GC ist ein bekannter potenter Inhibitor der NF-κB-Expression. Da die mit GC verbundenen Toxizitäten dosisabhängig sind, ist die Suche nach einer sicheren Schwellendosis und Dauer der GC-Anwendung bei RA von großem klinischem Interesse.

Eine frühere Beobachtungsstudie mit 779 RA-Patienten zeigte, dass das Risiko für Gesamt- und CVD-Mortalität progressiv anstieg, wenn die tägliche Prednisolon-Dosis über 7,5 mg lag. Wir haben kürzlich eine populationsbasierte retrospektive Kohortenstudie mit realen Daten durchgeführt und 12.233 RA-Patienten mit 105.826 Patientenjahren Nachbeobachtung rekrutiert. Die herausragenden Ergebnisse unserer Studie sind, dass Prednisolon <5 mg täglich nach Adjustierung für zeitvariable konventionelle Risikofaktoren, Entzündungsmarker und andere Medikamente nicht mit schwerwigen unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) assoziiert war, während Prednisolon ≥5 mg täglich im Vergleich zu keiner GC-Anwendung das Risiko für zukünftige MACE-Inzidenz verdoppelte. Unsere Ergebnisse decken sich mit einer anderen kürzlichen großen Studie unter Verwendung des CorEvitas-Registers in den USA, die über ein dosisabhängig erhöhtes kurzfristiges (bis zu 12 Monate) CVD-Ereignisrisiko mit Prednisolon ≥5 mg täglich berichtete, während die Dosis <5 mg täglich als CVD-sicher befunden wurde. In der Glucocorticoid LOw-dose in RheumatoId Arthritis (GLORIA)-Studie wurden RA-Patienten über 65 Jahre unter Standardtherapie mit DAS28≥2,6 randomisiert, um zusätzlich 5 mg Prednisolon täglich für 2 Jahre versus Placebo zu erhalten. Unter 224 Patienten, die zusätzliches Prednisolon erhielten, entwickelten 10 (4,5 %) MACE; während 6 (2,7 %) von 225 Patienten in der Placebogruppe Ereignisse entwickelten. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Allerdings könnte die Nachbeobachtungsdauer von 2 Jahren nicht ausreichend sein, um die langfristigen schädlichen Auswirkungen von GC aufzudecken. Da Prednisolon-Dosen unter 5 mg täglich kardiovaskulär risikoneutral zu sein schienen, wäre es wichtig zu wissen, ob diese sehr niedrige Dosis tatsächlich klinisch wirksam bei RA ist.

In der oben erwähnten GLORIA-Studie führte zusätzliches Prednisolon 5 mg täglich im Vergleich zu Placebo zu signifikant geringerer RA-Krankheitsaktivität und weniger radiologischer Progression. Die Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis (CAPRA-2)-Studie, eine weitere randomisierte kontrollierte Studie, zeigte ebenfalls, dass zusätzliches modifiziert-freisetzendes Prednisolon 5 mg täglich zu einer Verdopplung des Therapieansprechens führte. Die Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis (SEMIRA)-Studie verglich stabile RA-Patienten unter 'Tocilizumab mit Prednisolon 5 mg/Tag' versus 'Tocilizumab mit Prednisolon-Ausschleichen 1 mg alle 4 Wochen auf 0 mg'. Obwohl am Ende der Studie (24 Wochen) geschlossen wurde, dass die Fortsetzung von Prednisolon 5 mg/Tag besser für die Krankheitskontrolle war (relatives Risiko 0,83; 95 % KI 0,71 bis 0,97), betrug der schubfreie Anteil nach 8 Wochen 0,96 bzw. 0,97 in der ausgeschlichenen Prednisolon- und der fortgesetzten Prednisolon-Gruppe. Dies lieferte indirekte Evidenz, dass Prednisolon in 3 oder 4 mg täglich immer noch klinisch wirksam sein könnte. In einer doppelblinden GC-Absetzstudie wurden RA-Patienten, die ursprünglich Prednisolon 5 mg täglich einnahmen, randomisiert zu graduellem Ausschleichen mit 1–4 mg Prednisolon täglich oder Placebo (d.h. direktem Absetzen von GC). Es wurde festgestellt, dass Patienten in der Ausschleichgruppe mit höherer Wahrscheinlichkeit GC ohne Schub absetzten, was erneut darauf hindeutet, dass sehr niedrig dosiertes GC zur RA-Krankheitskontrolle beitragen könnte. Allerdings wurde die Wirksamkeit von Prednisolon <5 mg täglich bei RA in klinischen Studien nicht formal evaluiert.

Wir haben eine Pilot-Open-Label-Studie durchgeführt, die die Wirksamkeit von zusätzlichem Prednisolon 4 mg täglich bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter RA bewertet [unveröffentlicht]. Wir rekrutierten von 11/23 bis 1/24 7 aufeinanderfolgende Patienten ohne DMARDs mit mindestens moderater Krankheitsaktivität. Ihre baseline klinischen Charakteristika sind in Tabelle 1 dargestellt. Prednisolon 4 mg täglich wurde zusammen mit Methotrexat begonnen. Die Teilnehmer wurden nach 4 Wochen neu bewertet. Bei den meisten Patienten wurde nach der Behandlung eine Verbesserung der RA-Krankheitsaktivität festgestellt. Der mittlere Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein (DAS28-CRP) sank von 5,1 ± 0,7 auf 3,7 ± 1,6 (p=0,042). Es wurden keine signifikanten unerwünschten Ereignisse berichtet. Da es jedoch keine Kontrollgruppe gab, wurden die Ergebnisse durch den therapeutischen Effekt von Methotrexat verzerrt. Es ist bemerkenswert, dass in unserer großen lokalen realen RA-Datenbank etwa ein Viertel der GC-Exposition (in Bezug auf Personenjahre-Intervalle) unter Prednisolon 5 mg täglich lag, was indirekt die klinische Wirksamkeit und mögliche Sicherheit von sehr niedrig dosiertem GC widerspiegelt.

Trotz der Einführung biologischer und gezielt synthetischer DMARDs gibt es einen Trend im RA-Forschungsbereich, die Wirkung und Sicherheit von niedrig dosiertem GC erneut zu untersuchen. Bereits 2016 bewertete die EULAR-Taskforce den Schaden und die Sicherheit der niedrig dosierten GC-Anwendung neu und schlug vor, dass das Risiko von langfristigem Prednisolon ≤5 mg täglich akzeptabel niedrig sei. Es mehren sich Evidenzen, die für die Sicherheit von niedrig dosiertem GC in Bezug auf die Knochengesundheit sprechen, wo Prednisolon ≤5 mg täglich in der recenten Glucocorticoid-induced Osteoporosis in Patients With Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases or Psoriasis (Rh-GIOP)-Studie nicht mit reduzierter Knochenmineraldichte assoziiert zu sein schien. Die GLORIA-Studie bietet auch teilweise Beruhigung hinsichtlich des Infektionsrisikos, das ein weiteres weithin anerkanntes unerwünschtes Ereignis der GC-Therapie ist. Nach 2 Jahren 5 mg/Tag Prednisolon war der Anteil der Patienten (alle ≥65 Jahre) mit mindestens einem unerwünschten Ereignis von besonderem Interesse (ernst oder glucocorticoidbezogen) um 24 % erhöht, hauptsächlich aufgrund nicht-schwerer Infektionen. Das Ergebnis setzt einen Benchmark für die Obergrenze des Schadens, und das Risiko in einer weniger gefährdeten Population mit niedrigerer Dosis und kürzerer Dauer der GC-Anwendung wird voraussichtlich niedriger sein. Alles in allem ist "Erhöht die begleitende Anwendung von GCs in sehr niedrigen Dosen den therapeutischen Erfolg, ohne inakzeptable Nebenwirkungen zu verursachen?" explizit als eine der Top-Forschungsagenden in den neuesten EULAR RA-Management-Empfehlungen von 2023 aufgeführt.

Wir glauben, dass die ein halbes Jahrhundert andauernde Kontroverse bezüglich der GC-Anwendung bei RA sich auf eine letzte klinische Frage reduziert: ob sehr niedrig dosiertes GC eine wirksame und sichere Überbrückungstherapie ist, da 1) chronische GC-Anwendung einstimmig nicht ratsam ist, 2) sehr niedrig dosiertes GC (Prednisolon < 5 mg/Tag) keine oder minimale Toxizitätsbedenken aufzuweisen scheint, und 3) Prednisolon 4 mg täglich in unserer Vorstudie vielversprechende therapeutische Wirkung zeigt. Sehr niedrig dosiertes GC könnte die universelle Zusatzbehandlung für alle RA-Patienten sein, die csDMARDs mit einem optimalen Nutzen-Risiko-Verhältnis initiieren. Um diese wichtige klinische Frage formal zu adressieren, planen wir, die erste randomisierte kontrollierte Studie durchzuführen, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Prednisolon 4 mg/Tag zusätzlich zur Standardtherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter RA bewertet. Die Ergebnisse unserer Studie werden voraussichtlich sofort umsetzbar sein und können die tägliche klinische Praxis leiten.