Zeer lage dosis prednisolon bij pas gediagnosticeerde reumatoïde artritis

Reumatoïde artritis (RA) is een veelvoorkomende chronische ontstekingsreuma die 0,35% van de bevolking in Hongkong treft. Ongecontroleerde artritis kan leiden tot pijn, invaliditeit en verminderde levenskwaliteit. We ontdekten ook dat de ziekte aanzienlijke sociaaleconomische kosten met zich meebracht. De hedendaagse behandelstrategieën hebben de langetermijnresultaten van RA aanzienlijk verbeterd, maar gaan gepaard met toxiciteits- en kostenproblemen. Lokale en internationale behandelrichtlijnen zijn grotendeels vergelijkbaar en omvatten vroege start van conventionele synthetische ziektewijzigende antireumatische middelen (csDMARD's) en tijdige op-titratie van medicatie als strakke ziektecontrole niet kan worden bereikt. Het grootste verschil tussen richtlijnen betreft het gebruik van glucocorticoïden (GC's) voordat csDMARD's volledig effectief worden - als overbruggingstherapie.

GC's werden geïntroduceerd in de jaren 1950 en zijn breed beschikbaar in alle gezondheidszorginstellingen. Ondanks de veiligheidsbezwaren staat GC bekend als een krachtig ontstekingsremmend medicijn dat nuttig is voor snelle en betrouwbare verlichting van RA-symptomen. Hoewel men het erover eens is dat langdurig gebruik schadelijk is, wordt GC nog steeds vaak voorgeschreven, vooral bij de eerste presentatie van actieve ziekte terwijl wordt gewacht op het effect van csDMARD's. In onze recente retrospectieve studie met real-world lokale gegevens uit het hele gebied, gebruikte 37,7% van de patiënten met vroege RA (gemiddelde ziekteduur 0,7 jaar) GC. Interessant genoeg verschillen de nieuwste RA-beheeradviezen van het American College of Rheumatology (ACR, bijgewerkt in 2021) en de European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR, bijgewerkt in 2022) wat betreft GC-overbruggingstherapie. ACR beval voorwaardelijk de start van csDMARD zonder kortdurende GC aan (boven met GC) voor patiënten met actieve ziekte, terwijl werd erkend dat kortdurende GC vaak nodig is voor symptoomverlichting. Het raadde ook sterk af om GC langer dan 3 maanden te gebruiken. Daarentegen beval EULAR aan dat kortdurend (niet meer dan 3 maanden) GC overwogen moet worden bij het starten van csDMARD, maar ook zo snel als klinisch haalbaar afgebouwd en gestopt moet worden, gezien het robuuste bewijs van effectiviteit van een combinatie van csDMARD met GC. Evenzo, terwijl de Hong Kong Society of Rheumatology aanbeval dat overbruggende GC overwogen zou kunnen worden bij het starten van csDMARD's, vermeldde de laatste update van de Asia Pacific League of Associations of Rheumatology RA-behandelingsaanbeveling het gebruik van GC naast csDMARD-monotherapie niet. Ondanks de duidelijk verschillende aanbevelingsverklaringen erkenden alle autoriteiten duidelijk het therapeutische effect evenals de toxiciteit van GC en benadrukten ze minimalisering van de dosis en gebruiksduur.

Onder de uitgebreide lijst van bijwerkingen is de toegenomen risico op cardiovasculaire ziekte (CVD) geassocieerd met GC-gebruik bijzonder zorgwekkend. CVD is de meest voorkomende comorbiditeit en de belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten met RA. Het overmatige CVD-risico bij RA wordt gemedieerd door de onderliggende chronische systemische ontsteking, de verhoogde prevalentie van traditionele cardiovasculaire risicofactoren en het gebruik van verschillende farmacotherapeutische middelen, waaronder GC en naar verluidt JAK-remmers. GC verhoogt het risico op CVD door nadelige effecten op bloeddruk, suikermetabolisme en lipidenprofiel. Aan de andere kant, wetende dat de belangrijkste ontstekingscytokines in RA, bijvoorbeeld TNF-alfa en IL-6, ook atherosclerose bevorderen, kan GC mogelijk enig cardiovasculair beschermend effect uitoefenen via onderdrukking van deze cytokines op transcriptieniveau. Bovendien is aangetoond dat nucleaire factor-kappa B (NF-κB) een cruciale upstream bron is voor deze pro-inflammatoire signalen die betrokken zijn bij de pathogenese van zowel RA als atherosclerose, en GC is een bekende krachtige remmer van NF-κB-expressie. Aangezien de toxiciteiten geassocieerd met GC dosisafhankelijk zijn, is het vinden van een veilige drempeldosis en gebruiksduur van GC in RA van groot klinisch belang.

Een eerdere observationele studie van 779 patiënten met RA toonde aan dat het risico op mortaliteit door alle oorzaken en CVD progressief toenam wanneer de dagelijkse dosis prednisolon boven 7,5 mg lag. We hebben onlangs een populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie uitgevoerd met real-world gegevens en includeerden 12.233 RA-patiënten met 105.826 patiënt-jaren follow-up. De opvallende bevindingen van onze studie zijn dat prednisolon <5 mg dagelijks niet geassocieerd was met ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE) na correctie voor tijdvariërende conventionele risicofactoren, ontstekingsmarkers en andere medicatie, terwijl prednisolon ≥5 mg dagelijks het risico op toekomstige incidente MACE verdubbelde, vergeleken met geen GC-gebruik. Onze bevindingen komen overeen met een andere recente grote studie met het CorEvitas-register in de Verenigde Staten, die een dosisafhankelijk verhoogd kortdurend (tot 12 maanden) risico op CVD-gebeurtenissen rapporteerde met prednisolon ≥5 mg dagelijks, terwijl de dosis <5 mg dagelijks CVD-veilig bleek te zijn. In de Glucocorticoid LOw-dose in RheumatoId Arthritis (GLORIA) trial werden patiënten met RA ouder dan 65 jaar onder standaardzorg met DAS28≥2,6 gerandomiseerd naar add-on prednisolon 5 mg dagelijks gedurende 2 jaar versus placebo. Onder 224 patiënten die add-on prednisolon kregen, ontwikkelden 10 (4,5%) MACE; terwijl 6 (2,7%) van de 225 patiënten in de placebogroep gebeurtenissen ontwikkelden. Er was geen statistisch significant verschil tussen de twee groepen. Echter, de follow-upduur van 2 jaar was mogelijk niet toereikend om de langetermijn nadelige effecten van GC te onthullen. Aangezien prednisolondosis onder 5 mg dagelijks cardiovasculair risiconeutraal leek, is het belangrijk om te weten of deze zeer lage dosis in feite klinisch effectief is bij RA.

In de bovengenoemde GLORIA-trial leidde add-on prednisolon 5 mg dagelijks tot significant lagere RA-ziekteactiviteit en minder radiologische progressie, vergeleken met placebo. De Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis (CAPRA-2) studie, een andere gerandomiseerde gecontroleerde trial, toonde ook aan dat add-on gemodificeerd-vrijgave prednisolon 5 mg dagelijks resulteerde in een verdubbeling van de behandelrespons. De Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis (SEMIRA) trial vergeleek stabiele RA-patiënten op 'tocilizumab met prednisolon 5 mg/dag' versus 'tocilizumab met prednisolon afbouw 1 mg elke 4 weken tot 0 mg'. Hoewel werd geconcludeerd dat voortzetting van prednisolon 5 mg/dag beter was voor ziektecontrole (relatief risico 0,83; 95% BI 0,71 tot 0,97) aan het einde van de studie (24 weken), was de opvlammingsvrije proportie op 8 weken 0,96 en 0,97 in respectievelijk de afgebouwde prednisolon- en voortgezette prednisolongroep. Dit leverde indirect bewijs dat prednisolon op 3 of 4 mg dagelijks nog steeds klinisch effectief kon zijn. In een dubbelblinde GC-ontwenningsstudie werden RA-patiënten die oorspronkelijk op prednisolon 5 mg dagelijks zaten, gerandomiseerd naar geleidelijke afbouw met 1-4 mg prednisolon dagelijks of placebo (d.w.z. directe stopzetting van GC). Er werd gevonden dat patiënten in de afbouwgroep meer kans hadden om GC zonder opvlamming te stoppen, wat opnieuw aangeeft dat zeer lage dosis GC RA-ziektecontrole kan helpen. Echter, de effectiviteit van prednisolon <5 mg dagelijks in RA is niet formeel geëvalueerd in klinische studies.

We hebben een pilot open-label studie uitgevoerd die de effectiviteit evalueerde van add-on prednisolon 4 mg dagelijks bij patiënten met recent gediagnosticeerde RA [niet gepubliceerd]. We includeerden 7 opeenvolgende patiënten die geen DMARD's gebruikten met ten minste matige ziekteactiviteit van 11/23 tot 1/24. Hun baseline klinische kenmerken worden getoond in tabel 1. Prednisolon 4 mg dagelijks werd gestart samen met methotrexaat. De deelnemers werden na 4 weken opnieuw beoordeeld. Verbetering in RA-ziekteactiviteit werd opgemerkt bij de meeste patiënten na behandeling. De gemiddelde Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein (DAS28-CRP) daalde van 5,1 ± 0,7 naar 3,7 ± 1,6 (p=0,042). Er werden geen significante bijwerkingen gerapporteerd. Echter, aangezien er geen controlegroep was, werden de resultaten verward door het therapeutische effect van methotrexaat. Het is opmerkelijk dat uit onze grote lokale real-world RA-database ongeveer een kwart van de blootstelling aan GC (in termen van persoon-jaar interval) onder prednisolon 5 mg dagelijks was, wat indirect de klinische effectiviteit en mogelijk veiligheid van zeer lage dosis GC weerspiegelt.

Ondanks de komst van biologische en gerichte synthetische DMARD's, is er een trend in het RA-onderzoeksveld om het effect en de veiligheid van lage dosis GC opnieuw te bekijken. Al in 2016 her-evalueerde de EULAR-taskforce de schade en veiligheid van laaggedoseerd GC-gebruik en stelde voor dat het risico van langdurig prednisolon ≤5 mg dagelijks acceptabel laag was. Er komt steeds meer bewijs ten gunste van de veiligheid van lage dosis GC wat betreft botgezondheid, waar prednisolon ≤5 mg dagelijks niet geassocieerd leek met verminderde botmineraaldichtheid in de recente Glucocorticoid-induced Osteoporosis in Patients With Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases or Psoriasis (Rh-GIOP) studie. De GLORIA-trial biedt ook gedeeltelijke geruststelling met betrekking tot infectierisico, wat een andere meest erkende bijwerking van GC-therapie is. Na 2 jaar van 5 mg/dag prednisolon was het aandeel patiënten (allen ≥65 jaar) met ten minste één bijzondere bijwerking (ernstig of glucocorticoïde-gerelateerd) met 24% toegenomen, voornamelijk door niet-ernstige infecties. Het resultaat stelt een benchmark voor de bovengrens van schade, en het risico in een minder kwetsbare populatie met lagere dosis en kortere duur van GC-gebruik wordt verwacht lager te zijn. Alles bij elkaar genomen is "verhoogt het gelijktijdig gebruik van GC's in zeer lage doses therapeutisch succes zonder onaanvaardbare bijwerkingen te produceren?" expliciet opgenomen als een van de toponderzoeksagenda's in de nieuwste EULAR RA-beheeradviezen gepubliceerd in 2023.

We geloven dat het halve-eeuw oude debat over GC-gebruik in RA neerkomt op één laatste klinische vraag: of zeer lage dosis GC een effectieve en veilige overbruggingstherapie is, aangezien 1) chronisch GC-gebruik unaniem niet aan te raden is, 2) zeer lage dosis GC (prednisolon < 5 mg/dag) geen of minimale toxiciteitszorgen lijkt te hebben, en 3) prednisolon 4 mg dagelijks veelbelovend therapeutisch effect vertoont in onze voorlopige studie. Zeer lage dosis GC zou de universele add-on behandeling kunnen zijn voor alle RA-patiënten die csDMARD's starten met een optimale benefit-risicoverhouding. Om dit belangrijke klinische vraagstuk formeel aan te pakken, zijn we van plan de eerste gerandomiseerde gecontroleerde trial uit te voeren die de effectiviteit en veiligheid beoordeelt van prednisolon 4 mg/dag toegevoegd aan standaardzorg bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde RA. De resultaten van onze studie worden verwacht onmiddellijk implementeerbaar te zijn en kunnen de dagelijkse klinische praktijk leiden.