Prednisolone a dose molto bassa nell'Artrite Reumatoide di nuova diagnosi

L'artrite reumatoide (AR) è un'artrite infiammatoria cronica comune che colpisce lo 0,35% della popolazione di Hong Kong. L'artrite non controllata può portare a dolore, disabilità e diminuzione della qualità della vita. Abbiamo anche riscontrato che la malattia comportava costi socioeconomici sostanziali. Le strategie di gestione contemporanee hanno migliorato considerevolmente gli esiti a lungo termine dell'AR, ma presentano problemi di tossicità e costi. Le raccomandazioni di trattamento locali e internazionali sono largamente simili, coinvolgendo l'inizio precoce di farmaci antireumatici modificanti la malattia sintetici convenzionali (csDMARD) e una rapida titolazione dei farmaci se non si può ottenere un controllo stretto della malattia. La principale discrepanza tra le linee guida riguarda l'uso di glucocorticoidi (GC) prima che i csDMARD diventino pienamente efficaci - come terapia ponte.<\/p>

I GC sono stati introdotti negli anni '50 e sono stati ampiamente disponibili in tutti i contesti sanitari. Nonostante le preoccupazioni sulla sicurezza, il GC si presenta come un potente farmaco antinfiammatorio utile per un sollievo rapido e affidabile dei sintomi dell'AR. Sebbene sia concordato che l'uso a lungo termine sia dannoso, il GC è ancora comunemente prescritto, specialmente alla presentazione iniziale di malattia attiva mentre si attende l'effetto dei csDMARD. Nel nostro recente studio retrospettivo utilizzando dati reali locali su tutto il territorio, il 37,7% dei pazienti con AR precoce (durata media della malattia 0,7 anni) era in terapia con GC. Interessante, le ultime raccomandazioni di gestione dell'AR dall'American College of Rheumatology (ACR, aggiornato nel 2021) e dalla European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR, aggiornato nel 2022) sono divergenti in termini di terapia ponte con GC. L'ACR ha raccomandato condizionatamente l'inizio di csDMARD senza GC a breve termine (piuttosto che con GC) per pazienti con malattia attiva, riconoscendo allo stesso tempo che spesso è necessario GC a breve termine per alleviare i sintomi. Ha anche raccomandato fortemente contro l'uso di GC per più di 3 mesi. Al contrario, l'EULAR ha raccomandato che GC a breve termine (non più di 3 mesi) dovrebbero essere considerati quando si inizia csDMARD ma dovrebbero anche essere ridotti e interrotti il più rapidamente possibile clinicamente fattibile, data la robusta evidenza di efficacia di una combinazione di csDMARD con GC. Similmente, mentre la Hong Kong Society of Rheumatology ha raccomandato che GC ponte potrebbero essere considerati quando si iniziano csDMARD, l'ultimo aggiornamento della raccomandazione di trattamento AR dell'Asia Pacific League of Associations of Rheumatology non ha menzionato l'uso di GC in aggiunta alla monoterapia con csDMARD. Nonostante le dichiarazioni di raccomandazione chiaramente diverse, tutte le autorità hanno chiaramente riconosciuto l'effetto terapeutico così come la tossicità del GC, e hanno enfatizzato la minimizzazione della dose e della durata d'uso.<\/p>

Tra l'ampia lista di effetti collaterali, l'aumento dei rischi di malattie cardiovascolari (CVD) associati all'uso di GC è di particolare preoccupazione. Le CVD sono la comorbidità più comune e la principale causa di mortalità nei pazienti con AR. L'eccesso di rischio CVD nell'AR è mediato dall'infiammazione sistemica cronica sottostante, l'aumentata prevalenza di fattori di rischio cardiovascolari tradizionali, e l'uso di vari agenti farmacoterapeutici inclusi GC e, discutibilmente, inibitori JAK. Il GC aumenta il rischio di CVD influenzando negativamente la pressione sanguigna, il metabolismo degli zuccheri e il profilo lipidico. D'altra parte, sapendo che le citochine infiammatorie chiave nell'AR, per esempio, TNF-alfa e IL-6 promuovono anche l'aterosclerosi, il GC potrebbe essere in grado di esercitare un effetto protettivo cardiovascolare sopprimendo queste citochine a livello trascrizionale. In aggiunta, il fattore nucleare-kappa B (NF-κB) è stato rivelato essere una fonte a monte cruciale per questi segnali pro-infiammatori coinvolti nella patogenesi sia dell'AR che dell'aterosclerosi, e il GC è un noto potente inibitore dell'espressione di NF-κB. Dato che le tossicità associate al GC sono dose-dipendenti, trovare una soglia di dose sicura e durata d'uso del GC nell'AR è di grande interesse clinico.<\/p>

Un precedente studio osservazionale di 779 pazienti con AR ha mostrato che il rischio di mortalità per tutte le cause e CVD aumentava progressivamente quando la dose giornaliera di prednisolone era sopra 7,5 mg. Abbiamo recentemente eseguito uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione utilizzando dati reali e abbiamo reclutato 12.233 pazienti AR con 105.826 anni-paziente di follow-up. I risultati salienti del nostro studio sono che prednisolone <5 mg giornaliero non era associato con eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) dopo aver aggiustato per fattori di rischio convenzionali variabili nel tempo, marcatori infiammatori e altri farmaci, mentre prednisolone ≥5 mg giornaliero raddoppiava il rischio di futuri incidenti MACE, rispetto a nessun uso di GC. I nostri risultati sono in linea con un altro recente ampio studio utilizzando il registro CorEvitas negli Stati Uniti, che ha riportato un aumento dose-dipendente del rischio a breve termine (fino a 12 mesi) di eventi CVD con prednisolone ≥5 mg giornaliero, mentre la dose <5 mg giornaliero è risultata sicura per le CVD. Nel trial Glucocorticoid LOw-dose in RheumatoId Arthritis (GLORIA), pazienti con AR di età superiore a 65 anni in cura standard con DAS28≥2.6 sono stati randomizzati a ricevere prednisolone aggiuntivo 5 mg giornaliero per 2 anni vs placebo. Tra 224 pazienti che ricevevano prednisolone aggiuntivo, 10 (4,5%) hanno sviluppato MACE; mentre 6 (2,7%) su 225 pazienti nel braccio placebo hanno sviluppato eventi. Non c'era differenza statisticamente significativa tra i due gruppi. Tuttavia, la durata del follow-up di 2 anni potrebbe non essere adeguata per rivelare gli effetti dannosi a lungo termine del GC. Poiché la dose di prednisolone sotto 5 mg giornaliero sembrava essere neutrale per il rischio cardiovascolare, sarebbe importante sapere se questa dose molto bassa è di fatto clinicamente efficace nell'AR.<\/p>

Nel trial GLORIA menzionato sopra, prednisolone aggiuntivo 5 mg giornaliero ha portato a un'attività di malattia AR significativamente più bassa e meno progressione radiografica, rispetto al placebo. Lo studio Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis (CAPRA-2), un altro trial randomizzato controllato, ha anche mostrato che prednisolone a rilascio modificato aggiuntivo 5 mg giornaliero ha risultato in un raddoppio della risposta al trattamento. Il trial Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis (SEMIRA) ha confrontato pazienti stabili con AR in terapia con tocilizumab con prednisolone 5 mg/giorno versus tocilizumab con riduzione graduale di prednisolone 1 mg ogni 4 settimane fino a 0 mg. Sebbene sia stato concluso che continuare prednisolone 5 mg/giorno era migliore per il controllo della malattia (rischio relativo 0,83; 95% CI 0,71 a 0,97) alla fine dello studio (24 settimane), la proporzione senza riacutizzazioni a 8 settimane era 0,96 e 0,97 rispettivamente nei gruppi con prednisolone ridotto e prednisolone continuato. Questo ha fornito evidenza indiretta che prednisolone a 3 o 4 mg giornaliero potrebbe ancora essere clinicamente efficace. In un trial in doppio cieco di sospensione di GC, pazienti con AR originariamente in terapia con prednisolone 5 mg giornaliero sono stati randomizzati a riduzione graduale con 1-4 mg prednisolone giornaliero o placebo (cioè, interruzione diretta di GC). È stato trovato che i pazienti nel gruppo di riduzione erano più propensi a sospendere GC senza riacutizzazioni, indicando ancora che GC a dose molto bassa potrebbe aiutare il controllo della malattia AR. Tuttavia, l'efficacia di prednisolone <5 mg giornaliero nell'AR non è stata formalmente valutata in trial clinici.<\/p>

Abbiamo condotto uno studio pilota in aperto valutando l'efficacia di prednisolone aggiuntivo 4mg giornaliero in pazienti con AR diagnosticata di recente [non pubblicato]. Abbiamo reclutato 7 pazienti consecutivi non in terapia con alcun DMARD con almeno moderata attività di malattia da 11/23 a 1/24. Le loro caratteristiche cliniche basali sono mostrate nella tabella 1. Prednisolone 4mg giornaliero è stato iniziato insieme a metotressato. I partecipanti sono stati rivalutati in 4 settimane. Un miglioramento nell'attività di malattia AR è stato notato nella maggior parte dei pazienti post-trattamento. Il Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein (DAS28-CRP) medio è diminuito da 5,1 ± 0,7 a 3,7 ± 1,6 (p=0,042). Non sono stati riportati eventi avversi significativi. Tuttavia, poiché non c'era un gruppo di controllo, i risultati erano confusi dall'effetto terapeutico del metotressato. È da notare che dal nostro ampio database locale reale di AR, circa un quarto dell'esposizione a GC (in termini di intervallo anno-persona) era sotto prednisolone 5mg giornaliero, riflettendo indirettamente l'efficacia clinica e possibilmente la sicurezza di GC a dose molto bassa.<\/p>

Nonostante l'avvento di DMARD biologici e sintetici mirati, c'è una tendenza nel campo della ricerca AR a rivisitare l'effetto e la sicurezza di GC a bassa dose. Già nel 2016, la task force EULAR ha rivalutato il danno e la sicurezza dell'uso di GC a bassa dose, e ha proposto che il rischio di prednisolone a lungo termine ≤5 mg giornaliero fosse accettabilmente basso. Evidenza a favore della sicurezza di GC a bassa dose in termini di salute ossea sta emergendo, dove prednisolone ≤5 mg giornaliero non sembrava essere associato con ridotta densità minerale ossea nel recente studio Glucocorticoid-induced Osteoporosis in Patients With Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases or Psoriasis (Rh-GIOP). Il trial GLORIA fornisce anche rassicurazione parziale riguardo al rischio di infezione che è un altro evento avverso più riconosciuto della terapia con GC. Dopo 2 anni di prednisolone 5mg/giorno, la proporzione di pazienti (tutti di età ≥65) con almeno un evento avverso di speciale interesse (serio o correlato a glucocorticoidi) è aumentata del 24%, principalmente dovuto a infezioni non gravi. Il risultato stabilisce un benchmark per il limite superiore del danno, e il rischio in una popolazione meno vulnerabile con dose più bassa e durata più breve di uso di GC è previsto essere più basso. Tutto sommato, "l'uso concomitante di GC a dosi molto basse aumenta il successo terapeutico senza produrre effetti collaterali inaccettabili?" è esplicitamente elencato come una delle principali agende di ricerca nelle ultime raccomandazioni di gestione AR EULAR pubblicate nel 2023.<\/p>

Crediamo che la controversia di mezzo secolo riguardante l'uso di GC nell'AR si riduca a una domanda clinica finale che se GC a dose molto bassa sia una terapia ponte efficace e sicura, poiché 1) l'uso cronico di GC non è unanimemente consigliabile, 2) GC a dose molto bassa (prednisolone < 5mg/giorno) sembra non avere o avere minime preoccupazioni di tossicità, e 3) prednisolone 4mg giornaliero mostra promettente effetto terapeutico nel nostro studio preliminare. GC a dose molto bassa potrebbe essere il trattamento aggiuntivo universale per tutti i pazienti AR che iniziano csDMARD con un rapporto beneficio-rischio ottimale. Per affrontare formalmente questa importante domanda clinica, pianifichiamo di eseguire il primo trial randomizzato controllato valutando l'efficacia e sicurezza di prednisolone 4 mg/giorno aggiunto alla cura standard in pazienti con AR di nuova diagnosi. I risultati del nostro studio sono anticipati essere immediatamente implementabili e possono guidare la pratica clinica quotidiana.<\/p>