Prednisolona em Dose Muito Baixa na Artrite Reumatoide Recentemente Diagnosticada

A artrite reumatoide (AR) é uma artrite inflamatória crónica comum que afeta 0,35% da população em Hong Kong. A artrite não controlada pode levar a dor, incapacidade e diminuição da qualidade de vida. Também descobrimos que a doença acarretava custos socioeconómicos substanciais. As estratégias de gestão contemporâneas melhoraram consideravelmente os resultados a longo prazo da AR, mas apresentam problemas de toxicidade e custo. As recomendações de tratamento locais e internacionais são largamente semelhantes, envolvendo o início precoce de fármacos antirreumáticos modificadores da doença sintéticos convencionais (csDMARDs) e a pronta titulação ascendente de medicamentos se não for alcançado um controlo rigoroso da doença. A principal discrepância entre as diretrizes diz respeito ao uso de glicocorticoides (GCs) antes que os csDMARDs se tornem totalmente eficazes - como terapia de ponte.

Os GCs foram introduzidos na década de 1950 e têm estado amplamente disponíveis em todos os contextos de cuidados de saúde. Apesar das suas preocupações de segurança, o GC mantém-se como um potente fármaco anti-inflamatório útil para um alívio rápido e fiável dos sintomas da AR. Embora se concorde que o uso a longo prazo é prejudicial, o GC ainda é comumente prescrito, especialmente na apresentação inicial da doença ativa enquanto se aguarda o efeito dos csDMARDs. No nosso recente estudo retrospetivo utilizando dados reais locais de todo o território, 37,7% dos doentes com AR precoce (duração média da doença de 0,7 anos) estavam sob GC. Curiosamente, as mais recentes recomendações de gestão da AR do American College of Rheumatology (ACR, atualizado em 2021) e da European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR, atualizado em 2022) são divergentes em termos de terapia de ponte com GC. O ACR recomendou condicionalmente o início de csDMARD sem GC a curto prazo (em vez de com GC) para doentes com doença ativa, reconhecendo ao mesmo tempo que o GC a curto prazo é frequentemente necessário para o alívio dos sintomas. Também recomendou fortemente contra o uso de GC por mais de 3 meses. Pelo contrário, a EULAR recomendou que o GC a curto prazo (não mais de 3 meses) deve ser considerado ao iniciar csDMARD, mas também deve ser reduzido e descontinuado o mais rapidamente possível clinicamente viável, dada a robusta evidência de eficácia de uma combinação de csDMARD com GC. Da mesma forma, enquanto a Hong Kong Society of Rheumatology recomendou que o GC de ponte pode ser considerado ao iniciar csDMARDs, a atualização mais recente da recomendação de tratamento da AR da Asia Pacific League of Associations of Rheumatology não mencionou o uso de GC além da monoterapia com csDMARD. Apesar das declarações de recomendação claramente diferentes, todas as autoridades reconheceram claramente o efeito terapêutico, bem como a toxicidade do GC, e enfatizaram a minimização da dose e duração do uso.

Entre a extensa lista de efeitos secundários, o aumento do risco de doença cardiovascular (DCV) associado ao uso de GC é de particular preocupação. A DCV é a comorbilidade mais comum e a principal causa de mortalidade em doentes com AR. O excesso de risco de DCV na AR é mediado pela inflamação sistémica crónica subjacente, pelo aumento da prevalência de fatores de risco cardiovascular tradicionais e pelo uso de vários agentes farmacoterapêuticos, incluindo GC e, possivelmente, inibidores de JAK. O GC aumenta o risco de DCV ao afetar adversamente a pressão arterial, o metabolismo do açúcar e o perfil lipídico. Por outro lado, sabendo que as principais citocinas inflamatórias na AR, por exemplo, TNF-alfa e IL-6, também promovem aterosclerose, o GC pode ser capaz de exercer algum efeito protetor cardiovascular através da supressão destas citocinas ao nível da transcrição. Além disso, o fator nuclear-kappa B (NF-κB) foi revelado como uma fonte upstream pivotal para estes sinais pró-inflamatórios envolvidos na patogénese tanto da AR como da aterosclerose, e o GC é um conhecido potente inibidor da expressão de NF-κB. Dado que as toxicidades associadas ao GC são dose-dependentes, encontrar uma dose limiar segura e duração do uso de GC na AR é de grande interesse clínico.

Um estudo observacional anterior de 779 doentes com AR mostrou que o risco de mortalidade por todas as causas e por DCV aumentou progressivamente quando a dose diária de prednisolona foi superior a 7,5 mg. Realizámos recentemente um estudo de coorte retrospetivo baseado na população utilizando dados reais e recrutámos 12.233 doentes com AR com 105.826 anos-paciente de seguimento. Os resultados salientes do nosso estudo são que a prednisolona <5 mg diária não foi associada a eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) após ajuste para fatores de risco convencionais variáveis no tempo, marcadores inflamatórios e outros medicamentos, enquanto a prednisolona ≥5 mg diária duplicou o risco de MACE incidente futuro, quando comparada com nenhum uso de GC. Os nossos achados estão alinhados com outro estudo recente grande utilizando o registo CorEvitas nos Estados Unidos, que reportou um aumento dose-dependente do risco a curto prazo (até 12 meses) de eventos de DCV com prednisolona ≥5 mg diária, enquanto a dose <5 mg diária foi considerada segura para DCV. No ensaio Glucocorticoid LOw-dose in RheumatoId Arthritis (GLORIA), doentes com AR com idade superior a 65 anos sob cuidados padrão com DAS28≥2,6 foram randomizados para receber prednisolona adicional de 5 mg diária durante 2 anos vs placebo. Entre 224 doentes que receberam prednisolona adicional, 10 (4,5%) desenvolveram MACE; enquanto 6 (2,7%) de 225 doentes no grupo de placebo desenvolveram eventos. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos. No entanto, a duração do seguimento de 2 anos pode não ter sido adequada para revelar os efeitos prejudiciais a longo prazo do GC. Como a dose de prednisolona abaixo de 5 mg diária pareceu ser neutra em termos de risco cardiovascular, seria importante saber se esta dose muito baixa é de facto clinicamente eficaz na AR.

No ensaio GLORIA mencionado acima, a prednisolona adicional de 5 mg diária levou a uma atividade da doença da AR significativamente menor e a menos progressão radiográfica, comparada com placebo. O estudo Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis (CAPRA-2), outro ensaio randomizado controlado, também mostrou que a prednisolona de libertação modificada adicional de 5 mg diária resultou na duplicação da resposta ao tratamento. O ensaio Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis (SEMIRA) comparou doentes estáveis com AR em 'tocilizumab com prednisolona 5 mg/dia' versus 'tocilizumab com redução gradual de prednisolona 1 mg a cada 4 semanas até 0 mg'. Embora se tenha concluído que continuar prednisolona 5 mg/dia foi melhor para o controlo da doença (risco relativo 0,83; IC 95% 0,71 a 0,97) no final do estudo (24 semanas), a proporção livre de surtos às 8 semanas foi de 0,96 e 0,97 nos grupos de prednisolona reduzida e prednisolona continuada, respetivamente. Isto forneceu evidência indireta de que a prednisolona a 3 ou 4 mg diária ainda poderia ser clinicamente eficaz. Num ensaio duplo-cego de descontinuação de GC, doentes com AR originalmente em prednisolona 5 mg diária foram randomizados para redução gradual com 1-4 mg de prednisolona diária ou placebo (ou seja, descontinuação direta de GC). Descobriu-se que os doentes no grupo de redução eram mais propensos a descontinuar GC sem surto, indicando novamente que uma dose muito baixa de GC poderia ajudar no controlo da doença da AR. No entanto, a eficácia da prednisolona <5 mg diária na AR não foi formalmente avaliada em ensaios clínicos.

Conduzimos um estudo piloto aberto que avaliou a eficácia da prednisolona adicional de 4 mg diária em doentes com AR recentemente diagnosticada [não publicado]. Recrutámos 7 doentes consecutivos sem qualquer DMARDs com pelo menos atividade moderada da doença de 11/23 a 1/24. As suas características clínicas basais são mostradas na tabela 1. A prednisolona 4 mg diária foi iniciada juntamente com metotrexato. Os participantes foram reavaliados em 4 semanas. Melhoria na atividade da doença da AR foi notada na maioria dos doentes pós-tratamento. O Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein (DAS28-CRP) médio diminuiu de 5,1 ± 0,7 para 3,7 ± 1,6 (p=0,042). Não foi reportado nenhum evento adverso significativo. No entanto, como não houve grupo de controlo, os resultados foram confundidos pelo efeito terapêutico do metotrexato. É de notar que, a partir da nossa grande base de dados local real de AR, cerca de um quarto da exposição a GC (em termos de intervalo de ano-pessoa) foi abaixo de prednisolona 5 mg diária, refletindo indiretamente a eficácia clínica e possivelmente a segurança de GC em dose muito baixa.

Apesar do advento de DMARDs biológicos e sintéticos direcionados, há uma tendência no campo de investigação da AR para revisitar o efeito e segurança de GC em baixa dose. Em 2016, a força-tarefa da EULAR reavaliou o dano e segurança do uso de GC em baixa dose, e propôs que o risco de prednisolona a longo prazo ≤5 mg diária era aceitavelmente baixo. Evidência a favor da segurança de GC em baixa dose em termos de saúde óssea tem emergido, onde a prednisolona ≤5 mg diária não pareceu estar associada a densidade mineral óssea reduzida no recente estudo Glucocorticoid-induced Osteoporosis in Patients With Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases or Psoriasis (Rh-GIOP). O ensaio GLORIA também fornece tranquilidade parcial em relação ao risco de infeção, que é outro evento adverso mais reconhecido da terapia com GC. Após 2 anos de prednisolona 5 mg/dia, a proporção de doentes (todos com idade ≥65) com pelo menos um evento adverso de interesse especial (grave ou relacionado com glicocorticoides) aumentou 24%, maioritariamente devido a infeções não graves. O resultado estabelece um benchmark para o limite superior de dano, e o risco numa população menos vulnerável com dose mais baixa e duração mais curta de uso de GC é esperado ser menor. No geral, "o uso concomitante de GCs em doses muito baixas aumenta o sucesso terapêutico sem produzir efeitos secundários inaceitáveis?" está explicitamente listado como uma das principais agendas de investigação nas mais recentes recomendações de gestão da AR da EULAR publicadas em 2023.

Acreditamos que a controvérsia de meio século sobre o uso de GC na AR se resume a uma última questão clínica: se o GC em dose muito baixa é uma terapia de ponte eficaz e segura, pois 1) o uso crónico de GC é unanimemente não aconselhável, 2) o GC em dose muito baixa (prednisolona < 5 mg/dia) parece não ter ou ter preocupações de toxicidade mínimas, e 3) a prednisolona 4 mg diária mostra efeito terapêutico promissor no nosso estudo preliminar. O GC em dose muito baixa poderia ser o tratamento adicional universal para todos os doentes com AR que iniciam csDMARDs com uma relação benefício-risco ótima. Para abordar formalmente esta importante questão clínica, planeamos realizar o primeiro ensaio randomizado controlado a avaliar a eficácia e segurança de prednisolona 4 mg/dia adicionada aos cuidados padrão em doentes com AR recentemente diagnosticada. Os resultados do nosso estudo são antecipados como imediatamente implementáveis e podem guiar a prática clínica diária.