Prednisolone à très faible dose sur la polyarthrite rhumatoïde nouvellement diagnostiquée

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une arthrite inflammatoire chronique courante touchant 0,35 % de la population à Hong Kong. Une arthrite non contrôlée peut entraîner des douleurs, une incapacité et une diminution de la qualité de vie. Nous avons également constaté que la maladie entraînait des coûts socioéconomiques substantiels. Les stratégies de prise en charge contemporaines ont considérablement amélioré les résultats à long terme de la PR mais posent des problèmes de toxicité et de coût. Les recommandations de traitement locales et internationales sont largement similaires, impliquant l'initiation précoce de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie synthétiques conventionnels (csDMARD) et une titration rapide des médicaments si un contrôle strict de la maladie ne peut être atteint. La principale divergence entre les lignes directrices concerne l'utilisation des glucocorticostéroïdes (GC) avant que les csDMARD ne deviennent pleinement efficaces - comme traitement de transition.

Les GC ont été introduits dans les années 1950 et sont largement disponibles dans tous les établissements de santé. Malgré ses préoccupations de sécurité, le GC reste un puissant anti-inflammatoire utile pour un soulagement rapide et fiable des symptômes de la PR. Bien qu'il soit convenu qu'une utilisation à long terme est nocive, le GC est encore couramment prescrit, en particulier lors de la présentation initiale de la maladie active en attendant l'effet des csDMARD. Dans notre étude rétrospective récente utilisant des données réelles à l'échelle du territoire local, 37,7 % des patients atteints de PR précoce (durée moyenne de la maladie de 0,7 an) étaient sous GC. Il est intéressant de noter que les dernières recommandations de prise en charge de la PR de l'American College of Rheumatology (ACR, mise à jour en 2021) et de l'Alliance européenne des associations de rhumatologie (EULAR, mise à jour en 2022) divergent en termes de traitement de transition par GC. L'ACR a recommandé conditionnellement l'initiation de csDMARD sans GC à court terme (plutôt qu'avec GC) pour les patients atteints de maladie active, tout en reconnaissant que le GC à court terme est souvent nécessaire pour le soulagement des symptômes. Il a également fortement recommandé de ne pas utiliser de GC pendant plus de 3 mois. Au contraire, l'EULAR a recommandé que les GC à court terme (pas plus de 3 mois) devraient être envisagés lors de l'initiation des csDMARD mais devraient également être réduits et arrêtés aussi rapidement que cliniquement possible, étant donné les preuves solides de l'efficacité d'une combinaison de csDMARD avec GC. De même, tandis que la Société de rhumatologie de Hong Kong a recommandé qu'un GC de transition puisse être envisagé lors du démarrage des csDMARD, la dernière mise à jour de la recommandation de traitement de la PR de la Ligue asiatique des associations de rhumatologie n'a pas mentionné l'utilisation de GC en plus de la monothérapie par csDMARD. Malgré les déclarations de recommandation nettement différentes, toutes les autorités ont clairement reconnu l'effet thérapeutique ainsi que la toxicité des GC, et ont souligné la minimisation de la dose et de la durée d'utilisation.

Parmi la longue liste d'effets secondaires, l'augmentation des risques de maladie cardiovasculaire (MCV) associée à l'utilisation de GC est particulièrement préoccupante. La MCV est la comorbidité la plus courante et la principale cause de mortalité chez les patients atteints de PR. L'excès de risque de MCV dans la PR est médié par l'inflammation systémique chronique sous-jacente, la prévalence accrue des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels et l'utilisation de divers agents pharmacothérapeutiques, y compris les GC et, sans doute, les inhibiteurs de JAK. Le GC augmente le risque de MCV en affectant négativement la pression artérielle, le métabolisme du sucre et le profil lipidique. D'autre part, sachant que les cytokines inflammatoires clés dans la PR, par exemple, le TNF-alpha et l'IL-6, favorisent également l'athérosclérose, le GC pourrait être capable d'exercer un certain effet protecteur cardiovasculaire via la suppression de ces cytokines au niveau transcriptionnel. De plus, il a été révélé que le facteur nucléaire kappa B (NF-κB) est une source en amont cruciale de ces signaux pro-inflammatoires impliqués dans la pathogenèse de la PR et de l'athérosclérose, et le GC est un inhibiteur puissant connu de l'expression de NF-κB. Étant donné que les toxicités associées aux GC sont dose-dépendantes, trouver une dose seuil sûre et une durée d'utilisation des GC dans la PR présente un grand intérêt clinique.

Une étude observationnelle précédente portant sur 779 patients atteints de PR a montré que le risque de mortalité toutes causes confondues et de mortalité cardiovasculaire augmentait progressivement lorsque la dose quotidienne de prednisolone dépassait 7,5 mg. Nous avons récemment réalisé une étude de cohorte rétrospective basée sur la population utilisant des données réelles et avons recruté 12 233 patients atteints de PR avec 105 826 années-patients de suivi. Les résultats saillants de notre étude sont que la prednisolone <5 mg par jour n'était pas associée à des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) après ajustement pour les facteurs de risque conventionnels variables dans le temps, les marqueurs inflammatoires et d'autres médicaments, tandis que la prednisolone ≥5 mg par jour doublait le risque d'incident futur de MACE, par rapport à l'absence d'utilisation de GC. Nos résultats sont conformes à une autre étude récente de grande envergure utilisant le registre CorEvitas aux États-Unis, qui a rapporté une augmentation dose-dépendante du risque à court terme (jusqu'à 12 mois) d'événements cardiovasculaires avec la prednisolone ≥5 mg par jour, tandis que la dose <5 mg par jour s'est avérée sûre pour les MCV. Dans l'essai Glucocorticoid LOw-dose in RheumatoId Arthritis (GLORIA), des patients atteints de PR âgés de plus de 65 ans sous soins standard avec DAS28≥2,6 ont été randomisés pour recevoir de la prednisolone en complément à 5 mg par jour pendant 2 ans contre placebo. Parmi les 224 patients recevant de la prednisolone en complément, 10 (4,5 %) ont développé des MACE ; tandis que 6 (2,7 %) sur 225 patients dans le groupe placebo ont développé des événements. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes. Cependant, la durée de suivi de 2 ans pourrait ne pas être suffisante pour révéler les effets délétères à long terme des GC. Comme une dose de prednisolone inférieure à 5 mg par jour semblait être neutre en termes de risque cardiovasculaire, il serait important de savoir si cette dose très faible est en fait cliniquement efficace dans la PR.

Dans l'essai GLORIA mentionné ci-dessus, la prednisolone en complément à 5 mg par jour a conduit à une activité de la maladie de la PR significativement plus faible et à une progression radiographique moindre, par rapport au placebo. L'étude Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis (CAPRA-2), un autre essai randomisé contrôlé, a également montré que la prednisolone à libération modifiée en complément à 5 mg par jour a entraîné un doublement de la réponse au traitement. L'essai Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis (SEMIRA) a comparé des patients stables atteints de PR sous 'tocilizumab avec prednisolone 5 mg/jour' contre 'tocilizumab avec réduction progressive de la prednisolone de 1 mg toutes les 4 semaines jusqu'à 0 mg'. Bien qu'il ait été conclu que la poursuite de la prednisolone 5 mg/jour était meilleure pour le contrôle de la maladie (risque relatif 0,83 ; IC à 95 % 0,71 à 0,97) à la fin de l'étude (24 semaines), la proportion sans poussée à 8 semaines était de 0,96 et 0,97 dans les groupes prednisolone réduite et prednisolone continue respectivement. Cela a fourni une preuve indirecte que la prednisolone à 3 ou 4 mg par jour pourrait encore être cliniquement efficace. Dans un essai en double aveugle de sevrage des GC, des patients atteints de PR initialement sous prednisolone 5 mg par jour ont été randomisés pour une réduction progressive avec 1-4 mg de prednisolone par jour ou un placebo (c'est-à-dire, l'arrêt direct des GC). Il a été constaté que les patients du groupe de réduction étaient plus susceptibles d'arrêter les GC sans poussée, indiquant à nouveau qu'une dose très faible de GC pourrait aider au contrôle de la maladie de PR. Cependant, l'efficacité de la prednisolone <5 mg par jour dans la PR n'a pas été formellement évaluée dans des essais cliniques.

Nous avons mené une étude pilote ouverte évaluant l'efficacité de la prednisolone en complément à 4 mg par jour chez des patients atteints de PR récemment diagnostiquée [non publiée]. Nous avons recruté 7 patients consécutifs ne prenant aucun DMARD avec au moins une activité modérée de la maladie de 11/23 à 1/24. Leurs caractéristiques cliniques de base sont présentées dans le tableau 1. La prednisolone 4 mg par jour a été démarrée avec le méthotrexate. Les participants ont été réévalués en 4 semaines. Une amélioration de l'activité de la maladie de la PR a été notée chez la plupart des patients après le traitement. Le score moyen d'activité de la maladie 28-protéine C-réactive (DAS28-CRP) est passé de 5,1 ± 0,7 à 3,7 ± 1,6 (p=0,042). Aucun événement indésirable significatif n'a été signalé. Cependant, comme il n'y avait pas de groupe témoin, les résultats ont été confondus par l'effet thérapeutique du méthotrexate. Il est à noter que, d'après notre grande base de données réelle locale de PR, environ un quart de l'exposition aux GC (en termes d'intervalle d'années-personnes) était inférieure à 5 mg de prednisolone par jour, reflétant indirectement l'efficacité clinique et possiblement la sécurité des GC à très faible dose.

Malgré l'avènement des DMARD biologiques et synthétiques ciblés, il y a une tendance dans le domaine de la recherche sur la PR à réexaminer l'effet et la sécurité des GC à faible dose. Dès 2016, le groupe de travail de l'EULAR a réévalué les dommages et la sécurité de l'utilisation des GC à faible dose, et a proposé que le risque de la prednisolone à long terme ≥5 mg par jour était acceptablement faible. Des preuves en faveur de la sécurité des GC à faible dose en termes de santé osseuse ont émergé, où la prednisolone ≥5 mg par jour ne semblait pas être associée à une densité minérale osseuse réduite dans l'étude récente sur l'ostéoporose induite par les glucocorticostéroïdes chez les patients atteints de maladies rhumatismales inflammatoires chroniques ou de psoriasis (Rh-GIOP). L'essai GLORIA fournit également une reassurance partielle en ce qui concerne le risque d'infection, qui est un autre effet indésirable le plus reconnu de la thérapie par GC. Après 2 ans de prednisolone 5 mg/jour, la proportion de patients (tous âgés ≥65 ans) avec au moins un événement indésirable d'intérêt spécial (grave ou lié aux glucocorticostéroïdes) a augmenté de 24 %, principalement en raison d'infections non sévères. Le résultat établit une référence pour la limite supérieure des dommages, et le risque dans une population moins vulnérable avec une dose plus faible et une durée d'utilisation plus courte des GC est attendu être plus faible. En fin de compte, « l'utilisation concomitante de GC à très faibles doses augmente-t-elle le succès thérapeutique sans produire d'effets secondaires inacceptables ? » est explicitement listée comme l'un des principaux axes de recherche dans les dernières recommandations de prise en charge de la PR de l'EULAR publiées en 2023.

Nous croyons que la controverse d'un demi-siècle concernant l'utilisation des GC dans la PR se résume à une dernière question clinique : si les GC à très faible dose sont un traitement de transition efficace et sûr, car 1) l'utilisation chronique des GC n'est pas unanimement conseillée, 2) les GC à très faible dose (prednisolone < 5 mg/jour) semblent n'avoir aucune ou peu de préoccupation de toxicité, et 3) la prednisolone 4 mg par jour montre un effet thérapeutique prometteur dans notre étude préliminaire. Les GC à très faible dose pourraient être le traitement complémentaire universel pour tous les patients atteints de PR initiant des csDMARD avec un rapport bénéfice-risque optimal. Pour aborder formellement cette importante question clinique, nous prévoyons de réaliser le premier essai randomisé contrôlé évaluant l'efficacité et la sécurité de la prednisolone 4 mg/jour ajoutée aux soins standard chez des patients atteints de PR nouvellement diagnostiquée. Les résultats de notre étude sont anticipés comme étant immédiatement applicables et peuvent guider la pratique clinique quotidienne.