极低剂量泼尼松龙对新诊断类风湿关节炎的影响

类风湿关节炎（RA）是一种常见的慢性炎症性关节炎，影响香港0.35%的人口。 未受控制的关节炎可导致疼痛、残疾和生活质量下降。 我们还发现该疾病带来了巨大的社会经济成本。 当代管理策略显著改善了RA的长期预后，但存在毒性和成本问题。 本地和国际治疗建议大致相似，涉及早期启动常规合成疾病修饰抗风湿药物（csDMARDs），并在无法实现严格疾病控制时及时上调药物剂量。 指南之间的主要分歧在于糖皮质激素（GCs）在csDMARDs完全生效前的使用——作为一种桥接疗法。

GCs于20世纪50年代引入，已在所有医疗机构中广泛使用。 尽管存在安全性担忧，GC仍是一种有效的抗炎药物，可用于快速可靠地缓解RA症状。 虽然长期使用有害已达成共识，但GC仍常被处方，尤其是在活动性疾病初现时等待csDMARDs生效期间。 在我们最近使用真实世界本地全域数据进行的回顾性研究中，37.7%的早期RA患者（平均病程0.7年）正在使用GC。 有趣的是，美国风湿病学会（ACR，2021年更新）和欧洲风湿病联盟（EULAR，2022年更新）的最新RA管理建议在GC桥接疗法方面存在分歧。 ACR有条件地建议活动性疾病患者启动csDMARD时不使用短期GC（而非使用GC），同时承认短期GC常需用于缓解症状。 它还强烈建议不要使用GC超过3个月。 相反，EULAR建议在启动csDMARD时应考虑短期（不超过3个月）GC，但也应在临床可行的情况下尽快减量并停用，因为csDMARD与GC联合使用的疗效证据充分。 同样，虽然香港风湿病学会建议在启动csDMARDs时可能考虑桥接GC，但亚太风湿病联盟RA治疗建议的最新更新未提及在csDMARD单药治疗基础上使用GC。 尽管建议声明明显不同，所有权威机构都明确承认GC的治疗效果和毒性，并强调最小化使用剂量和持续时间。

在众多副作用中，与GC使用相关的心血管疾病（CVD）风险增加尤其令人担忧。 CVD是RA患者最常见的合并症和主要死亡原因。 RA中过高的CVD风险由潜在的慢性全身性炎症、传统心血管危险因素患病率增加以及包括GC和 arguably JAK抑制剂在内的各种药物治疗药物的使用所介导。 GC通过不利影响血压、糖代谢和血脂谱来增加CVD风险。 另一方面，鉴于RA中的关键炎症细胞因子，例如TNF-α和IL-6也促进动脉粥样硬化，GC可能通过转录水平抑制这些细胞因子发挥一定的心血管保护作用。 此外，核因子-κB（NF-κB）已被揭示为RA和动脉粥样硬化发病机制中这些促炎信号的关键上游来源，而GC是已知的NF-κB表达的强效抑制剂。 鉴于与GC相关的毒性是剂量依赖性的，在RA中找到GC使用的安全阈值剂量和持续时间具有重要的临床意义。

先前一项对779名RA患者的观察性研究显示，当泼尼松龙的日剂量超过7.5 mg时，全因死亡和CVD死亡风险逐渐增加。 我们最近使用真实世界数据进行了一项基于人群的回顾性队列研究，招募了12,233名RA患者，随访了105,826患者年。 我们研究的突出发现是，在调整时变传统危险因素、炎症标志物和其他药物后，每日泼尼松龙<5 mg与主要不良心血管事件（MACE）无关，而每日泼尼松龙≥5 mg与不使用GC相比，未来发生MACE的风险翻倍。 我们的发现与另一项最近使用美国CorEvitas注册库的大型研究一致，该研究报告每日泼尼松龙≥5 mg与短期（长达12个月）CVD事件风险增加呈剂量依赖性，而每日剂量<5 mg被发现对CVD安全。 在类风湿关节炎低剂量糖皮质激素（GLORIA）试验中，年龄65岁以上、DAS28≥2.6且接受标准护理的RA患者被随机分配接受每日加用泼尼松龙5 mg治疗2年 versus 安慰剂。 在224名接受加用泼尼松龙的患者中，10名（4.5%）发生MACE；而安慰剂组225名患者中有6名（2.7%）发生事件。 两组之间无统计学显著差异。 然而，2年的随访时间可能不足以揭示GC的长期有害效应。 由于每日泼尼松龙剂量低于5 mg似乎对心血管风险中性，了解这种极低剂量是否在RA中实际上临床有效将非常重要。

在上述GLORIA试验中，与安慰剂相比，每日加用泼尼松龙5 mg导致RA疾病活动度显著降低和影像学进展减少。 另一项随机对照试验——类风湿关节炎中泼尼松龙的昼夜节律给药（CAPRA-2）研究也显示，每日加用改良释放泼尼松龙5 mg使治疗反应加倍。 类风湿关节炎中糖皮质激素消除（SEMIRA）试验比较了稳定RA患者使用“托珠单抗加泼尼松龙5 mg/天”与“托珠单抗加泼尼松龙每4周减量1 mg至0 mg”。 尽管研究结束时（24周）得出结论，继续泼尼松龙5 mg/天更有利于疾病控制（相对风险0.83；95% CI 0.71至0.97），但在第8周时，减量泼尼松龙组和继续泼尼松龙组的无复发比例分别为0.96和0.97。 这提供了间接证据，表明每日泼尼松龙3或4 mg仍可能临床有效。 在一项双盲GC停药试验中，原使用每日泼尼松龙5 mg的RA患者被随机分配至每日逐渐减量至1-4 mg泼尼松龙或安慰剂（即直接停用GC）。 发现减量组患者更有可能在不复发的情况下停用GC，再次表明极低剂量GC可能有助于RA疾病控制。 然而，每日泼尼松龙<5 mg在RA中的疗效尚未在临床试验中得到正式评估。

我们进行了一项初步开放标签研究，评估每日加用泼尼松龙4 mg在近期诊断RA患者中的疗效[未发表]。 我们从23年11月至24年1月连续招募了7名未使用任何DMARDs且疾病活动度至少中度的患者。 他们的基线临床特征见表1。每日泼尼松龙4 mg与甲氨蝶呤同时开始使用。 参与者在4周后重新评估。 治疗后大多数患者RA疾病活动度改善。 平均疾病活动度评分28-C反应蛋白（DAS28-CRP）从5.1 ± 0.7降至3.7 ± 1.6（p=0.042）。 未报告显著不良事件。 然而，由于没有对照组，结果受到甲氨蝶呤治疗效应的混淆。 值得注意的是，从我们的大型本地真实世界RA数据库来看，约四分之一的GC暴露（以人年间隔计）低于每日泼尼松龙5 mg，间接反映了极低剂量GC的临床有效性和可能的安全性。

尽管生物制剂和靶向合成DMARDs的出现，RA研究领域出现重新审视低剂量GC效果和安全性的趋势。 早在2016年，EULAR工作组重新评估了低剂量GC使用的危害和安全性，并提出长期每日泼尼松龙≤5 mg的风险可接受地低。 支持低剂量GC在骨骼健康方面安全性的证据不断涌现，在最近的糖皮质激素诱导的慢性炎症性风湿病或银屑病患者骨质疏松症（Rh-GIOP）研究中，每日泼尼松龙≤5 mg似乎与骨矿物质密度降低无关。 GLORIA试验也在感染风险方面提供了部分 reassurance，感染是GC疗法另一个最公认的不良事件。 经过2年每日5 mg泼尼松龙治疗后，至少发生一次特别关注不良事件（严重或与糖皮质激素相关）的患者比例（所有年龄≥65岁）增加了24%，主要归因于非严重感染。 该结果为危害上限设定了基准，在较不脆弱人群中使用较低剂量和较短持续时间的GC，预期风险会更低。 总而言之，“极低剂量GC的联合使用是否能在不产生不可接受副作用的情况下增加治疗成功率？”被明确列为2023年发布的最新EULAR RA管理建议中的首要研究议程之一。

我们相信，关于RA中GC使用的半个世纪争议最终归结为一个临床问题：极低剂量GC是否是一种有效且安全的桥接疗法，因为1）长期使用GC一致不推荐，2）极低剂量GC（每日泼尼松龙<5 mg）似乎没有或仅有最小毒性担忧，且3）我们初步研究中每日泼尼松龙4 mg显示出有希望的治疗效果。 极低剂量GC可能成为所有启动csDMARDs的RA患者的普适加用治疗，具有最佳获益风险比。 为正式解决这一重要临床问题，我们计划进行首项随机对照试验，评估在新诊断RA患者标准护理基础上加用每日泼尼松龙4 mg的疗效和安全性。 我们研究的结果预计可立即实施，并能指导日常临床实践。