Bardzo niska dawka prednizolonu w nowo zdiagnozowanym reumatoidalnym zapaleniu stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest częstym przewlekłym zapalnym zapaleniem stawów, dotykającym 0,35% populacji w Hongkongu. Niekontrolowane zapalenie stawów może prowadzić do bólu, niepełnosprawności i obniżenia jakości życia. Stwierdziliśmy również, że choroba wiązała się z istotnymi kosztami społeczno-ekonomicznymi. Współczesne strategie leczenia znacznie poprawiły długoterminowe wyniki RZS, ale wiążą się z problemami toksyczności i kosztów. Lokalne i międzynarodowe zalecenia terapeutyczne są w dużej mierze podobne, obejmując wczesne rozpoczęcie konwencjonalnych syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby (csDMARDs) i szybkie zwiększanie dawek leków, jeśli nie można osiągnąć ścisłej kontroli choroby. Główna rozbieżność między wytycznymi dotyczy stosowania glikokortykosteroidów (GCs) przed pełnym efektem csDMARDs – jako terapia pomostowa.

GCs zostały wprowadzone w latach 50. XX wieku i są szeroko dostępne we wszystkich placówkach opieki zdrowotnej. Pomimo obaw dotyczących bezpieczeństwa, GC pozostaje silnym lekiem przeciwzapalnym, przydatnym do szybkiej i niezawodnej ulgi w objawach RZS. Chociaż zgodnie uznaje się, że długotrwałe stosowanie jest szkodliwe, GC jest nadal często przepisywany, szczególnie przy początkowym wystąpieniu aktywnej choroby, podczas oczekiwania na efekt csDMARDs. W naszym niedawnym badaniu retrospektywnym z wykorzystaniem rzeczywistych danych z całego terytorium lokalnego, 37,7% pacjentów z wczesnym RZS (średni czas trwania choroby 0,7 roku) przyjmowało GC. Co ciekawe, najnowsze zalecenia dotyczące leczenia RZS od American College of Rheumatology (ACR, zaktualizowane w 2021 roku) i European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR, zaktualizowane w 2022 roku) różnią się w kwestii terapii pomostowej GC. ACR warunkowo zaleciło rozpoczęcie csDMARD bez krótkotrwałego GC (zamiast z GC) dla pacjentów z aktywną chorobą, jednocześnie uznając, że krótkotrwały GC jest często potrzebny do złagodzenia objawów. Silnie zalecono również przeciwko stosowaniu GC dłużej niż 3 miesiące. Przeciwnie, EULAR zaleciło, że krótkotrwały (nie dłuższy niż 3 miesiące) GC powinien być rozważany przy rozpoczynaniu csDMARD, ale powinien również być stopniowo redukowany i odstawiany tak szybko, jak to klinicznie możliwe, biorąc pod uwagę solidne dowody skuteczności kombinacji csDMARD z GC. Podobnie, podczas gdy Hong Kong Society of Rheumatology zaleciło, że pomostowy GC może być rozważany przy rozpoczynaniu csDMARDs, najnowsza aktualizacja zaleceń leczenia RZS Asia Pacific League of Associations of Rheumatology nie wspomniała o stosowaniu GC w dodatku do monoterapii csDMARD. Pomimo wyraźnie różnych stanowisk zaleceń, wszystkie władze wyraźnie uznały efekt terapeutyczny oraz toksyczność GC i podkreśliły minimalizację dawki i czasu stosowania.

Spośród rozległej listy działań niepożądanych, zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (CVD) związane ze stosowaniem GC jest szczególnie niepokojące. CVD jest najczęstszym schorzeniem współistniejącym i główną przyczyną śmiertelności u pacjentów z RZS. Nadmierne ryzyko CVD w RZS jest mediowane przez podstawowy przewlekły ogólnoustrojowy stan zapalny, zwiększoną częstość występowania tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego oraz stosowanie różnych środków farmakoterapeutycznych, w tym GC i prawdopodobnie inhibitorów JAK. GC zwiększa ryzyko CVD poprzez niekorzystny wpływ na ciśnienie krwi, metabolizm cukru i profil lipidowy. Z drugiej strony, wiedząc, że kluczowe cytokiny zapalne w RZS, na przykład TNF-alfa i IL-6, również promują miażdżycę, GC może być w stanie wywierać pewien ochronny efekt sercowo-naczyniowy poprzez tłumienie tych cytokin na poziomie transkrypcji. Ponadto, ujawniono, że czynnik jądrowy kappa B (NF-κB) jest kluczowym źródłem nadrzędnym dla tych prozapalnych sygnałów zaangażowanych w patogenezę zarówno RZS, jak i miażdżycy, a GC jest znanym silnym inhibitorem ekspresji NF-κB. Biorąc pod uwagę, że toksyczności związane z GC są zależne od dawki, znalezienie bezpiecznej dawki progowej i czasu stosowania GC w RZS ma duże znaczenie kliniczne.

Poprzednie badanie obserwacyjne 779 pacjentów z RZS wykazało, że ryzyko śmiertelności ogólnej i z przyczyn sercowo-naczyniowych zwiększało się stopniowo, gdy dzienna dawka prednizolonu przekraczała 7,5 mg. Ostatnio przeprowadziliśmy populacyjne retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem rzeczywistych danych i zrekrutowaliśmy 12 233 pacjentów z RZS z 105 826 pacjentolat obserwacji. Wybitne wyniki naszego badania są takie, że prednizolon <5 mg dziennie nie był związany z poważnymi niepożądanymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi (MACE) po dostosowaniu do zmieniających się w czasie konwencjonalnych czynników ryzyka, markerów zapalnych i innych leków, podczas gdy prednizolon ≥5 mg dziennie podwajał ryzyko przyszłych incydentów MACE w porównaniu z brakiem stosowania GC. Nasze wyniki są zgodne z innym niedawnym dużym badaniem wykorzystującym rejestr CorEvitas w Stanach Zjednoczonych, które zgłosiło zależne od dawki zwiększone krótkoterminowe (do 12 miesięcy) ryzyko zdarzeń CVD przy prednizolonie ≥5 mg dziennie, podczas gdy dawka <5 mg dziennie okazała się bezpieczna dla CVD. W badaniu Glucocorticoid LOw-dose in RheumatoId Arthritis (GLORIA), pacjenci z RZS w wieku powyżej 65 lat, otrzymujący standardową opiekę z DAS28≥2,6, zostali losowo przydzieleni do otrzymywania dodatkowego prednizolonu 5 mg dziennie przez 2 lata w porównaniu z placebo. Spośród 224 pacjentów otrzymujących dodatkowy prednizolon, 10 (4,5%) rozwinęło MACE; podczas gdy 6 (2,7%) z 225 pacjentów w grupie placebo rozwinęło zdarzenia. Nie było statystycznie istotnej różnicy między dwiema grupami. Jednak czas obserwacji wynoszący 2 lata mógł nie być wystarczający do ujawnienia długoterminowych szkodliwych efektów GC. Ponieważ dawka prednizolonu poniżej 5 mg dziennie wydawała się neutralna dla ryzyka sercowo-naczyniowego, ważne byłoby wiedzieć, czy ta bardzo niska dawka jest w rzeczywistości klinicznie skuteczna w RZS.

We wspomnianym powyżej badaniu GLORIA, dodatkowy prednizolon 5 mg dziennie prowadził do znacząco niższej aktywności choroby RZS i mniejszej progresji radiograficznej w porównaniu z placebo. Badanie Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis (CAPRA-2), kolejne randomizowane badanie kontrolowane, również wykazało, że dodatkowy zmodyfikowany uwalniany prednizolon 5 mg dziennie skutkował podwojeniem odpowiedzi na leczenie. Badanie Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis (SEMIRA) porównywało stabilnych pacjentów z RZS otrzymujących 'tocilizumab z prednizolonem 5 mg/dzień' versus 'tocilizumab z redukcją prednizolonu 1 mg co 4 tygodnie do 0 mg'. Chociaż stwierdzono, że kontynuowanie prednizolonu 5 mg/dzień było lepsze dla kontroli choroby (względne ryzyko 0,83; 95% CI 0,71 do 0,97) pod koniec badania (24 tygodnie), odsetek bez zaostrzeń w 8 tygodniu wynosił 0,96 i 0,97 w grupach z redukowanym prednizolonem i kontynuowanym prednizolonem odpowiednio. To dostarczyło pośrednich dowodów, że prednizolon w dawce 3 lub 4 mg dziennie nadal mógł być klinicznie skuteczny. W podwójnie ślepej próbie odstawienia GC, pacjenci z RZS originally na prednizolonie 5 mg dziennie zostali losowo przydzieleni do stopniowej redukcji z 1-4 mg prednizolonu dziennie lub placebo (tj. bezpośredniego odstawienia GC). Stwierdzono, że pacjenci w grupie redukcji byli bardziej skłonni do odstawienia GC bez zaostrzenia, ponownie wskazując, że bardzo niska dawka GC mogłaby pomóc w kontroli choroby RZS. Jednak skuteczność prednizolonu <5 mg dziennie w RZS nie została formalnie oceniona w badaniach klinicznych.

Przeprowadziliśmy pilotażowe otwarte badanie oceniające skuteczność dodatkowego prednizolonu 4 mg dziennie u pacjentów z niedawno zdiagnozowanym RZS [niepublikowane]. Zrekrutowaliśmy 7 kolejnych pacjentów nie przyjmujących żadnych DMARDs z co najmniej umiarkowaną aktywnością choroby od 11/23 do 1/24. Ich wyjściowe charakterystyki kliniczne są pokazane w tabeli 1. Prednizolon 4 mg dziennie został rozpoczęty razem z metotreksatem. Uczestnicy byli ponownie oceniani po 4 tygodniach. Poprawa aktywności choroby RZS została odnotowana u większości pacjentów po leczeniu. Średni Wskaźnik Aktywności Choroby 28-Białko C-Reaktywne (DAS28-CRP) zmniejszył się z 5,1 ± 0,7 do 3,7 ± 1,6 (p=0,042). Nie zgłoszono istotnych działań niepożądanych. Jednak, ponieważ nie było grupy kontrolnej, wyniki były zakłócone przez efekt terapeutyczny metotreksatu. Warto zauważyć, że z naszego dużego lokalnego rzeczywistego bazy danych RZS, około jedna czwarta ekspozycji na GC (w przeliczeniu na przedziały pacjentolat) była poniżej prednizolonu 5 mg dziennie, pośrednio odzwierciedlając kliniczną skuteczność i możliwe bezpieczeństwo bardzo niskiej dawki GC.

Pomimo pojawienia się biologicznych i celowanych syntetycznych DMARDs, w dziedzinie badań RZS obserwuje się trend ponownego spojrzenia na efekt i bezpieczeństwo niskiej dawki GC. Jeszcze w 2016 roku, grupa zadaniowa EULAR ponownie oceniła szkodliwość i bezpieczeństwo stosowania niskiej dawki GC i zaproponowała, że ryzyko długotrwałego prednizolonu ≤5 mg dziennie jest akceptowalnie niskie. Pojawiają się dowody na korzyść bezpieczeństwa niskiej dawki GC w zakresie zdrowia kości, gdzie prednizolon ≤5 mg dziennie nie wydawał się być związany ze zmniejszoną gęstością mineralną kości w niedawnym badaniu Glucocorticoid-induced Osteoporosis in Patients With Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases or Psoriasis (Rh-GIOP). Badanie GLORIA również zapewnia częściowe uspokojenie w kwestii ryzyka infekcji, które jest kolejnym najbardziej rozpoznawanym działaniem niepożądanym terapii GC. Po 2 latach przyjmowania 5 mg/dzień prednizolonu, odsetek pacjentów (wszyscy w wieku ≥65 lat) z co najmniej jednym działaniem niepożądanym specjalnego zainteresowania (poważnym lub związanym z glikokortykosteroidami) zwiększył się o 24%, głównie z powodu niezbyt ciężkich infekcji. Wynik ten wyznacza punkt odniesienia dla górnej granicy szkodliwości, a ryzyko w mniej podatnej populacji z niższą dawką i krótszym czasem stosowania GC jest oczekiwane jako niższe. Podsumowując, "czy równoczesne stosowanie GC w bardzo niskich dawkach zwiększa sukces terapeutyczny bez powodowania niedopuszczalnych działań niepożądanych?" jest wyraźnie wymienione jako jeden z głównych celów badawczych w najnowszych zaleceniach leczenia RZS EULAR opublikowanych w 2023 roku.

Wierzymy, że trwający pół wieku kontrowersje dotyczące stosowania GC w RZS sprowadzają się do jednego końcowego pytania klinicznego, czy bardzo niska dawka GC jest skuteczną i bezpieczną terapią pomostową, ponieważ 1) przewlekłe stosowanie GC jest jednogłośnie niezalecane, 2) bardzo niska dawka GC (prednizolon < 5 mg/dzień) wydaje się nie mieć lub mieć minimalne obawy toksyczności, i 3) prednizolon 4 mg dziennie wykazuje obiecujący efekt terapeutyczny w naszym wstępnym badaniu. Bardzo niska dawka GC mogłaby być uniwersalnym dodatkowym leczeniem dla wszystkich pacjentów z RZS rozpoczynających csDMARDs z optymalnym stosunkiem korzyści do ryzyka. Aby formalnie odpowiedzieć na to ważne pytanie kliniczne, planujemy przeprowadzić pierwsze randomizowane badanie kontrolowane oceniające skuteczność i bezpieczeństwo prednizolonu 4 mg/dzień dodanego do standardowej opieki u pacjentów z nowo zdiagnozowanym RZS. Oczekuje się, że wyniki naszego badania będą natychmiast wdrażalne i mogą kierować codzienną praktyką kliniczną.