Erittäin Pieni Prednisoloni-Annos Vastadiagnosoidussa Niveltulehduksessa

Reumatoideilla artriitti (RA) on yleinen krooninen tulehduksellinen nivelreuma, joka vaikuttaa 0,35 prosenttiin Hongkongin väestöstä. Hallitsematon nivelreuma voi johtaa kipuun, vammautumiseen ja elämänlaadun heikkenemiseen. Löysimme myös, että sairaus aiheutti huomattavia sosioekonomisia kustannuksia. Nykyaikaiset hoitostrategiat ovat parantaneet merkittävästi RA:n pitkäaikaistuloksia, mutta niihin liittyy myrkyllisyys- ja kustannusongelmia. Paikalliset ja kansainväliset hoitosuositukset ovat suurimmaksi osaksi samankaltaisia, ja ne sisältävät perinteisten synteettisten sairautta muokkaavien nivelreumalääkkeiden (csDMARD) aloittamisen varhaisessa vaiheessa ja lääkkeiden nopeaa annoksen nostamista, jos tiukkaa sairauden hallintaa ei saavuteta. Suurin ero hoitosuosituksissa koskee glukokortikoidien (GC) käyttöä ennen kuin csDMARD:t tulevat täysin tehokkaiksi - siltana toimivana hoidona.

Glukokortikoidit otettiin käyttöön 1950-luvulla, ja niitä on ollut laajasti saatavilla kaikissa terveydenhuollon ympäristöissä. Huolimatta turvallisuushuolista, GC on tehokas tulehduskipulääke, joka on hyödyllinen RA-oireiden nopeaan ja luotettavaan lievittämiseen. Vaikka on yhteisymmärrys siitä, että pitkäaikainen käyttö on haitallista, GC:itä määrätään edelleen yleisesti erityisesti aktiivisen sairauden alkuvaiheessa odotettaessa csDMARD:ien vaikutusta. Äskettäisessä retrospektiivisessä tutkimuksessamme, jossa käytettiin paikallisia kattavia reaaliaikaisia tietoja, 37,7 prosenttia varhaisen RA:n potilaista (keskimääräinen sairauden kesto 0,7 vuotta) käytti GC:itä. Kiehtovaa on, että viimeisimmät RA:n hallintasuositukset American College of Rheumatologyilta (ACR, päivitetty 2021) ja European Alliance of Associations for Rheumatologyilta (EULAR, päivitetty 2022) poikkeavat toisistaan GC-siltahoidon osalta. ACR ehdollisesti suositti csDMARD:in aloittamista ilman lyhytaikaista GC:tä (GC:n kanssa verrattuna) potilaille, joilla on aktiivinen sairaus, samalla myöntäen, että lyhytaikaista GC:tä tarvitaan usein oireiden lievittämiseen. Se suositti myös vahvasti GC:n käyttöä pidempään kuin 3 kuukautta vastaan. Sitä vastoin EULAR suositti, että lyhytaikaista (enintään 3 kuukautta) GC:tä tulisi harkita csDMARD:ia aloitettaessa, mutta sitä tulisi myös vähentää ja lopettaa niin nopeasti kuin kliinisesti mahdollista, ottaen huomioon vankka todiste csDMARD:n ja GC:n yhdistelmän tehosta. Vastaavasti, vaikka Hong Kong Society of Rheumatology suositteli, että GC-siltahoitoa voidaan harkita csDMARD:ia aloitettaessa, viimeisimmässä Asia Pacific League of Associations of Rheumatology RA:n hoitosuosituksen päivityksessä ei mainittu GC:n käyttöä csDMARD-monoterapian lisäksi. Huolimatta selvästi erilaisista suosituslausunnoista, kaikki viranomaiset tunnistivat selvästi GC:n terapeuttisen vaikutuksen sekä myrkyllisyyden ja korostivat annoksen ja käyttöajan minimoimista.

Laajassa sivuvaikutuslistassa erityisen huolestuttavaa on glukokortikoidien käyttöön liittyvät lisääntyneet sydän- ja verisuonitaudit (CVD) riskit. CVD on yleisin komorbideetti ja johtava kuolleisuuden aiheuttaja RA-potilailla. Ylimääräinen CVD-riski RA:ssa välittyy taustalla olevan kroonisen systeemisen tulehduksen, perinteisten sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden lisääntyneen esiintyvyyden sekä erilaisten farmakoterapeuttisten aineiden, mukaan lukien GC:t ja kiistanalaisesti JAK-estäjien, käytön kautta. GC lisää CVD-riskiä vaikuttamalla haitallisesti verenpaineeseen, sokerin aineenvaihduntaan ja lipidi-profiiliin. Toisaalta, kun tiedetään RA:n keskeiset tulehdussytokiinit, esimerkiksi TNF-alfa ja IL-6, edistävät myös ateroskleroosia, GC saattaa pystyä aiheuttamaan jonkin verran sydän- ja verisuonisuojavaikutusta tukahduttamalla näitä sytokiineja transkriptiotasolla. Lisäksi on paljastunut, että ydintekijä-kappa B (NF-κB) on keskeinen ylävirtalähde näille tulehdusta edistäville signaaleille, jotka osallistuvat sekä RA:n että ateroskleroosin patogeneesiin, ja GC on tunnettu tehokas NF-κB:n ilmentymisen estäjä. Koska GC:ihin liittyvät myrkyllisyydet ovat annosriippuvaisia, turvallisen kynnysannoksen ja GC:n käyttöajan löytäminen RA:ssa on suurta kliinistä kiinnostusta.

Aikaisempi havainnointitutkimus 779 RA-potilaasta osoitti, että kaiken syyn ja CVD-kuolleisuuden riski kasvoi vähitellen, kun prednisolonin päivittäinen annos ylitti 7,5 mg. Olemme äskettäin suorittaneet väestöpohjaisen retrospektiivisen kohorttitutkimuksen käyttämällä reaaliaikaisia tietoja ja rekrytoineet 12 233 RA-potilasta, joilla oli 105 826 potilasvuotta seurantaa. Tutkimuksemme keskeiset löydökset ovat, että prednisoloni <5 mg päivässä ei liittynyt suuriin haitallisiin sydän- ja verisuonitapahtumiin (MACE) säädettynä ajan mukana muuttuvien perinteisten riskitekijöiden, tulehdusmerkkiaineiden ja muiden lääkkeiden suhteen, kun taas prednisoloni ≥5 mg päivässä kaksinkertaisti tulevien MACE-tapahtumien riskin verrattuna GC:n käyttämättä jättämiseen. Löydöksemme ovat linjassa toisen äskettäisen suuren tutkimuksen kanssa, joka käytti CorEvitas-rekisteriä Yhdysvalloissa ja raportoi annosriippuvaisen lisääntyneen lyhytaikaisen (enintään 12 kuukautta) CVD-tapahtumien riskin prednisolonilla ≥5 mg päivässä, kun taas annosta <5 mg päivässä pidettiin CVD-turvallisena. Glucocorticoid LOw-dose in RheumatoId Arthritis (GLORIA) -kokeessa RA-potilaat, jotka olivat yli 65-vuotiaita ja saivat standardinhoitoa DAS28≥2,6:lla, satunnaistettiin saamaan lisäksi prednisolonia 5 mg päivässä 2 vuoden ajan vs. lumelääkettä. 224 potilaasta, jotka saivat lisäprednisolonia, 10 (4,5 %) kehitti MACE:n; kun taas 6 (2,7 %) 225 potilaasta lumeryhmässä kehitti tapahtumia. Kahden ryhmän välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Kuitenkin 2 vuoden seuranta-aika ei ehkä ole riittävä paljastamaan GC:n pitkäaikaisia haitallisia vaikutuksia. Koska prednisoloniannos alle 5 mg päivässä vaikutti olevan sydän- ja verisuoniriski-neutraali, olisi tärkeää tietää, onko tämä erittäin pieni annos itse asiassa kliinisesti tehokas RA:ssa.

Edellä mainitussa GLORIA-kokeessa lisäprednisoloni 5 mg päivässä johti merkitsevästi alhaisempaan RA-sairauden aktiivisuuteen ja vähemmään radiografiseen etenemiseen verrattuna lumelääkkeeseen. Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis (CAPRA-2) -tutkimus, toinen satunnaistettu kontrolloitu koe, osoitti myös, että lisämuokattu-vapautuva prednisoloni 5 mg päivässä johti kaksinkertaiseen hoitovasteeseen. Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis (SEMIRA) -kokeessa verrattiin vakaassa tilassa olevia RA-potilaita, jotka saivat 'tosilitsumabia prednisolonilla 5 mg/päivä' vs. 'tosilitsumabia prednisolonin vähennyksellä 1 mg joka 4. viikko 0 mg:aan'. Vaikka pääteltiin, että prednisolonin 5 mg/päivä jatkaminen oli parempi sairauden hallinnalle (suhteellinen riski 0,83; 95 % CI 0,71 - 0,97) tutkimuksen lopussa (24 viikkoa), flare-vapaa osuus 8 viikon kohdalla oli 0,96 ja 0,97 vähennetyn prednisolonin ja jatketun prednisolonin ryhmissä vastaavasti. Tämä tarjosi epäsuoran todisteen siitä, että prednisoloni 3 tai 4 mg päivässä voisi vielä olla kliinisesti tehokas. Kaksoissokko GC-lopetuskokeessa RA-potilaat, jotka olivat alun perin prednisolonilla 5 mg päivässä, satunnaistettiin vähittäiseen vähenemiseen 1-4 mg prednisolonia päivässä tai lumelääkkeeseen (eli suoraan GC:n lopettamiseen). Havaittiin, että potilaat vähennysryhmässä todennäköisemmin lopettivat GC:n ilman flarea, mikä taas osoitti, että erittäin pieni GC-annos voisi auttaa RA-sairauden hallinnassa. Kuitenkin prednisolonin <5 mg päivässä tehoa RA:ssa ei ole arvioitu virallisesti kliinisissä kokeissa.

Olemme suorittaneet pilotti-avoin tutkimuksen, jossa arvioitiin lisäprednisolonin 4 mg päivässä tehoa äskettäin diagnosoiduilla RA-potilailla [julkaisematon]. Rekrytoimme 7 peräkkäistä potilasta, jotka eivät olleet missään DMARD:issa ja joilla oli vähintään kohtalainen sairauden aktiivisuus, ajalta 11/23 - 1/24. Heidän perustason kliiniset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Prednisolonia 4 mg päivässä aloitettiin yhdessä metotreksaatin kanssa. Osallistujat arvioitiin uudelleen 4 viikon kuluttua. RA-sairauden aktiivisuuden paraneminen havaittiin useimmissa potilaissa hoidon jälkeen. Keskiarvoinen Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein (DAS28-CRP) laski 5,1 ± 0,7:stä 3,7 ± 1,6:een (p=0,042). Ei raportoitu merkittäviä haittatapahtumia. Kuitenkin, koska kontrolliryhmää ei ollut, tulokset olivat sekoittuneet metotreksaatin terapeuttisen vaikutuksen vuoksi. On huomionarvoista, että suuresta paikallisesta reaaliaikaisesta RA-tietokannastamme noin neljännes GC-altistuksesta (henkilövuosivälein) oli alle prednisoloni 5 mg päivässä, mikä välillisesti heijastaa erittäin pienen GC-annoksen kliinistä tehokkuutta ja mahdollisesti turvallisuutta.

Huolimatta biologisten ja kohdennettujen synteettisten DMARD:ien tulosta, RA-tutkimuskentässä on trendi uudelleenarvioida pienen GC-annoksen vaikutus ja turvallisuus. Takaisin vuonna 2016 EULAR-työryhmä uudelleenarvioi pienen GC-annoksen käytön haitat ja turvallisuuden ja ehdotti, että pitkäaikaisen prednisolonin ≥5 mg päivässä riski oli hyväksyttävän alhainen. Todisteet pienen GC-annoksen turvallisuuden puolesta luun terveyden suhteen ovat nousseet esiin, missä prednisoloni ≥5 mg päivässä ei näyttänyt liittyvän vähentyneeseen luutiheyden vähenemiseen äskettäisessä Glucocorticoid-induced Osteoporosis in Patients With Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases or Psoriasis (Rh-GIOP) -tutkimuksessa. GLORIA-kokeessa annettiin myös osittainen varmuus infektioriskiin suhteen, joka on toinen tunnetuin GC-hoidon haittatapahtuma. 2 vuoden 5 mg/päivä prednisolonin jälkeen potilaiden (kaikki iältään ≥65) osuus, joilla oli vähintään yksi erityisen kiinnostuksen kohde oleva haittatapahtuma (vakava tai glukokortikoideihin liittyvä), kasvoi 24 %, enimmäkseen ei-vaikeiden infektioiden vuoksi. Tulos asettaa ylärajan vahingolle, ja riski vähemmän haavoittuvassa väestössä, jolla on pienempi annos ja lyhyempi GC-käyttöaika, odotetaan olevan alempi. Kaiken kaikkiaan, "lisääkö erittäin pienten GC-annosten samanaikainen käyttö terapeuttista menestystä aiheuttamatta hyväksymättömiä sivuvaikutuksia?" on nimenomaisesti listattu yhdeksi tärkeimmistä tutkimusagendoista viimeisimmissä EULAR RA:n hallintasuosituksissa, jotka julkaistiin 2023.

Uskomme, että puolen vuosisadan kestänyt kiista GC:n käytöstä RA:ssa kiteytyy yhteen lopulliseen kliiniseen kysymykseen siitä, onko erittäin pieni GC-annos tehokas ja turvallinen siltahoito, koska 1) kroonista GC-käyttöä ei yksimielisesti suositella, 2) erittäin pienen GC-annoksen (prednisoloni < 5 mg/päivä) näyttää olevan ei tai minimaalisia myrkyllisyyshuolia, ja 3) prednisoloni 4 mg päivässä näyttää lupaavalta terapeuttiselta vaikutukselta alustavassa tutkimuksessamme. Erittäin pieni GC-annos voisi olla universaali lisähoito kaikille RA-potilaille, jotka aloittavat csDMARD:it optimaalisella hyöty-riskisuhteella. Vastataksemme virallisesti tähän tärkeään kliiniseen kysymykseen, suunnittelemme suorittavamme ensimmäisen satunnaistetun kontrolloidun kokeen, jossa arvioidaan prednisolonin 4 mg/päivä tehoa ja turvallisuutta lisättynä standardinhoitoon äskettäin diagnosoiduilla RA-potilailla. Tutkimuksemme tulosten odotetaan olevan välittömästi toteutettavissa ja ne voivat ohjata päivittäistä kliinistä käytäntöä.