Prednisolona en dosis muy baja en la artritis reumatoide recién diagnosticada

La artritis reumatoide (AR) es una artritis inflamatoria crónica común que afecta al 0,35% de la población en Hong Kong. La artritis no controlada puede provocar dolor, discapacidad y una disminución de la calidad de vida. También encontramos que la enfermedad conllevaba costes socioeconómicos sustanciales. Las estrategias de manejo contemporáneas han mejorado considerablemente los resultados a largo plazo de la AR, pero presentan problemas de toxicidad y coste. Las recomendaciones de tratamiento locales e internacionales son en gran medida similares, e implican el inicio temprano de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales (FAMEsc) y la pronta titulación ascendente de medicamentos si no se puede lograr un control estricto de la enfermedad. La principal discrepancia entre las directrices se refiere al uso de glucocorticoides (GC) antes de que los FAMEsc sean completamente efectivos, como terapia puente.

Los GC se introdujeron en la década de 1950 y han estado ampliamente disponibles en todos los entornos sanitarios. A pesar de sus problemas de seguridad, los GC se mantienen como un potente fármaco antiinflamatorio útil para un alivio rápido y fiable de los síntomas de la AR. Si bien se acepta que el uso a largo plazo es perjudicial, los GC todavía se prescriben comúnmente, especialmente en la presentación inicial de la enfermedad activa mientras se espera el efecto de los FAMEsc. En nuestro reciente estudio retrospectivo que utilizó datos reales locales de todo el territorio, el 37,7% de los pacientes con AR temprana (duración media de la enfermedad 0,7 años) estaban tomando GC. Curiosamente, las últimas recomendaciones de manejo de la AR del American College of Rheumatology (ACR, actualizado en 2021) y de la European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR, actualizado en 2022) son divergentes en términos de terapia puente con GC. El ACR recomendó condicionalmente el inicio de FAMEsc sin GC a corto plazo (frente a con GC) para pacientes con enfermedad activa, al mismo tiempo que reconocía que a menudo se necesita GC a corto plazo para aliviar los síntomas. También recomendó firmemente no usar GC durante más de 3 meses. Por el contrario, la EULAR recomendó que se debería considerar el uso de GC a corto plazo (no más de 3 meses) al iniciar FAMEsc, pero también se debería reducir y discontinuar tan rápido como sea clínicamente factible, dada la sólida evidencia de eficacia de una combinación de FAMEsc con GC. De manera similar, mientras que la Hong Kong Society of Rheumatology recomendó que se podría considerar el uso de GC puente al iniciar FAMEsc, la última actualización de la recomendación de tratamiento de AR de la Asia Pacific League of Associations of Rheumatology no mencionó el uso de GC además de la monoterapia con FAMEsc. A pesar de las declaraciones de recomendación claramente diferentes, todas las autoridades reconocieron claramente el efecto terapéutico así como la toxicidad de los GC, y enfatizaron la minimización de la dosis y la duración del uso.

Entre la extensa lista de efectos secundarios, el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) asociado con el uso de GC es de particular preocupación. La ECV es la comorbilidad más común y la principal causa de mortalidad en pacientes con AR. El exceso de riesgo de ECV en la AR está mediado por la inflamación sistémica crónica subyacente, la mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular tradicionales y el uso de varios agentes farmacoterapéuticos, incluidos los GC y, posiblemente, los inhibidores de JAK. Los GC aumentan el riesgo de ECV al afectar adversamente la presión arterial, el metabolismo del azúcar y el perfil lipídico. Por otro lado, sabiendo que las citoquinas inflamatorias clave en la AR, por ejemplo, TNF-alfa e IL-6, también promueven la aterosclerosis, los GC pueden ser capaces de ejercer algún efecto protector cardiovascular mediante la supresión de estas citoquinas a nivel de transcripción. Además, se ha revelado que el factor nuclear-kappa B (NF-κB) es una fuente ascendente pivotal para estas señales proinflamatorias involucradas en la patogénesis tanto de la AR como de la aterosclerosis, y los GC son un conocido potente inhibidor de la expresión de NF-κB. Dado que las toxicidades asociadas con los GC son dependientes de la dosis, encontrar una dosis umbral segura y una duración del uso de GC en la AR es de gran interés clínico.

Un estudio observacional previo de 779 pacientes con AR mostró que el riesgo de mortalidad por todas las causas y por ECV aumentaba progresivamente cuando la dosis diaria de prednisolona estaba por encima de 7,5 mg. Recientemente hemos realizado un estudio de cohorte retrospectivo basado en la población utilizando datos reales y reclutamos 12.233 pacientes con AR con 105.826 años-paciente de seguimiento. Los hallazgos destacados de nuestro estudio son que la prednisolona <5 mg diarios no se asoció con eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) después de ajustar por factores de riesgo convencionales variables en el tiempo, marcadores inflamatorios y otros medicamentos, mientras que la prednisolona ≥5 mg diarios duplicó el riesgo de MACE incidente futuro, en comparación con no usar GC. Nuestros hallazgos están en línea con otro estudio grande reciente que utilizó el registro CorEvitas en Estados Unidos, que reportó un aumento dependiente de la dosis del riesgo a corto plazo (hasta 12 meses) de eventos de ECV con prednisolona ≥5 mg diarios, mientras que la dosis <5 mg diarios se encontró segura para ECV. En el ensayo Glucocorticoid LOw-dose in RheumatoId Arthritis (GLORIA), pacientes con AR mayores de 65 años bajo estándar de cuidado con DAS28≥2,6 fueron aleatorizados a recibir prednisolona adicional 5 mg diarios durante 2 años versus placebo. Entre 224 pacientes que recibieron prednisolona adicional, 10 (4,5%) desarrollaron MACE; mientras que 6 (2,7%) de 225 pacientes en el brazo placebo desarrollaron eventos. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos. Sin embargo, la duración del seguimiento de 2 años podría no ser adecuada para revelar los efectos perjudiciales a largo plazo de los GC. Dado que la dosis de prednisolona por debajo de 5 mg diarios pareció ser neutral en cuanto al riesgo cardiovascular, sería importante saber si esta dosis muy baja es de hecho clínicamente efectiva en la AR.

En el ensayo GLORIA mencionado anteriormente, la prednisolona adicional 5 mg diarios condujo a una actividad de la enfermedad de AR significativamente menor y a una menor progresión radiográfica, en comparación con el placebo. El estudio Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis (CAPRA-2), otro ensayo controlado aleatorizado, también mostró que la prednisolona de liberación modificada adicional 5 mg diarios resultó en la duplicación de la respuesta al tratamiento. El ensayo Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis (SEMIRA) comparó pacientes estables con AR en 'tocilizumab con prednisolona 5 mg/día' versus 'tocilizumab con reducción gradual de prednisolona 1 mg cada 4 semanas hasta 0 mg'. Aunque se concluyó que continuar con prednisolona 5 mg/día era mejor para el control de la enfermedad (riesgo relativo 0,83; IC 95% 0,71 a 0,97) al final del estudio (24 semanas), la proporción libre de brotes a las 8 semanas fue de 0,96 y 0,97 en los grupos de prednisolona reducida y prednisolona continuada, respectivamente. Esto proporcionó evidencia indirecta de que la prednisolona a 3 o 4 mg diarios todavía podría ser clínicamente efectiva. En un ensayo doble ciego de retirada de GC, pacientes con AR originalmente en prednisolona 5 mg diarios fueron aleatorizados a reducción gradual con 1-4 mg de prednisolona diarios o placebo (es decir, discontinuación directa de GC). Se encontró que los pacientes en el grupo de reducción tenían más probabilidades de retirar el GC sin brote, indicando nuevamente que una dosis muy baja de GC podría ayudar al control de la enfermedad de AR. Sin embargo, la eficacia de la prednisolona <5 mg diarios en la AR no ha sido evaluada formalmente en ensayos clínicos.

Hemos realizado un estudio piloto abierto evaluando la eficacia de la prednisolona adicional 4 mg diarios en pacientes con AR recientemente diagnosticada [no publicado]. Reclutamos 7 pacientes consecutivos sin ningún FAME con al menos actividad moderada de la enfermedad desde 11/23 hasta 1/24. Sus características clínicas basales se muestran en la tabla 1. Se inició prednisolona 4 mg diarios junto con metotrexato. Los participantes fueron reevaluados en 4 semanas. Se observó una mejora en la actividad de la enfermedad de AR en la mayoría de los pacientes después del tratamiento. La Puntuación de Actividad de la Enfermedad 28-Proteína C Reactiva (DAS28-PCR) media disminuyó de 5,1 ± 0,7 a 3,7 ± 1,6 (p=0,042). No se reportaron eventos adversos significativos. Sin embargo, como no hubo grupo control, los resultados estuvieron confundidos por el efecto terapéutico del metotrexato. Es de destacar que, a partir de nuestra gran base de datos local de AR del mundo real, aproximadamente un cuarto de la exposición a GC (en términos de intervalo de años-persona) estuvo por debajo de prednisolona 5 mg diarios, reflejando indirectamente la efectividad clínica y posiblemente la seguridad de una dosis muy baja de GC.

A pesar de la llegada de los FAME biológicos y sintéticos dirigidos, hay una tendencia en el campo de la investigación de la AR a revisitar el efecto y la seguridad de los GC a baja dosis. Ya en 2016, el grupo de trabajo de la EULAR reevaluó el daño y la seguridad del uso de GC a baja dosis, y propuso que el riesgo de prednisolona a largo plazo ≤5 mg diarios era aceptablemente bajo. La evidencia a favor de la seguridad de los GC a baja dosis en términos de salud ósea ha estado emergiendo, donde la prednisolona ≤5 mg diarios no pareció estar asociada con una densidad mineral ósea reducida en el reciente estudio Glucocorticoid-induced Osteoporosis in Patients With Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases or Psoriasis (Rh-GIOP). El ensayo GLORIA también proporciona un tranquilizador parcial con respecto al riesgo de infección, que es otro evento adverso más reconocido de la terapia con GC. Después de 2 años de prednisolona 5 mg/día, la proporción de pacientes (todos de edad ≥65) con al menos un evento adverso de interés especial (grave o relacionado con glucocorticoides) aumentó en un 24%, principalmente debido a infecciones no graves. El resultado establece un punto de referencia para el límite superior del daño, y se espera que el riesgo en una población menos vulnerable con dosis más baja y duración más corta del uso de GC sea menor. En resumen, "¿el uso concomitante de GC a dosis muy bajas aumenta el éxito terapéutico sin producir efectos secundarios inaceptables?" está explícitamente listado como una de las principales agendas de investigación en las últimas recomendaciones de manejo de AR de la EULAR publicadas en 2023.

Creemos que la controversia de medio siglo sobre el uso de GC en la AR se reduce a una última pregunta clínica: si los GC a dosis muy bajas son una terapia puente efectiva y segura, ya que 1) el uso crónico de GC no es aconsejable por unanimidad, 2) los GC a dosis muy bajas (prednisolona < 5 mg/día) parecen no tener o tener una preocupación mínima de toxicidad, y 3) la prednisolona 4 mg diarios muestra un efecto terapéutico prometedor en nuestro estudio preliminar. Los GC a dosis muy bajas podrían ser el tratamiento adicional universal para todos los pacientes con AR que inician FAMEsc con una relación beneficio-riesgo óptima. Para abordar formalmente esta importante pregunta clínica, planeamos realizar el primer ensayo controlado aleatorizado que evalúe la eficacia y seguridad de la prednisolona 4 mg/día añadida al estándar de cuidado en pacientes con AR recién diagnosticada. Se anticipa que los resultados de nuestro estudio serán inmediatamente implementables y pueden guiar la práctica clínica diaria.