Очень низкая доза преднизолона при впервые диагностированном ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) — это распространенный хронический воспалительный артрит, которым страдает 0,35% населения Гонконга. Неконтролируемый артрит может привести к боли, инвалидности и снижению качества жизни. Мы также обнаружили, что заболевание несет существенные социально-экономические издержки. Современные стратегии лечения значительно улучшили долгосрочные исходы РА, но связаны с проблемами токсичности и стоимости. Местные и международные рекомендации по лечению в основном схожи и включают раннее начало приема обычных синтетических болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов (csDMARDs) и своевременное увеличение дозировки препаратов, если не удается достичь жесткого контроля заболевания. Основное расхождение между рекомендациями касается использования глюкокортикоидов (ГК) до того, как csDMARDs станут полностью эффективными — в качестве мостовой терапии.

ГК были введены в 1950-х годах и широко доступны во всех медицинских учреждениях. Несмотря на проблемы безопасности, ГК остаются мощным противовоспалительным препаратом, полезным для быстрого и надежного облегчения симптомов РА. Хотя согласовано, что длительное использование вредно, ГК все еще часто назначаются, особенно при первоначальном проявлении активного заболевания, пока ожидается эффект от csDMARDs. В нашем недавнем ретроспективном исследовании с использованием реальных данных по всей территории, 37,7% пациентов с ранним РА (средняя продолжительность заболевания 0,7 года) принимали ГК. Интересно, что последние рекомендации по лечению РА от Американского колледжа ревматологии (ACR, обновлены в 2021 году) и Европейского альянса ассоциаций ревматологии (EULAR, обновлены в 2022 году) расходятся в вопросах мостовой терапии ГК. ACR условно рекомендовал начало приема csDMARD без краткосрочного ГК (вместо с ГК) для пациентов с активным заболеванием, одновременно признавая, что краткосрочный ГК часто необходим для облегчения симптомов. Также было настоятельно рекомендовано не использовать ГК дольше 3 месяцев. Напротив, EULAR рекомендовал, что краткосрочный (не более 3 месяцев) ГК следует рассматривать при начале приема csDMARD, но его также следует уменьшать и отменять как можно скорее клинически целесообразно, учитывая надежные доказательства эффективности комбинации csDMARD с ГК. Аналогично, хотя Гонконгское общество ревматологии рекомендовало, что мостовой ГК может рассматриваться при начале приема csDMARDs, последнее обновление рекомендаций по лечению РА Азиатско-Тихоокеанской лиги ассоциаций ревматологии не упомянуло использование ГК в дополнение к монотерапии csDMARD. Несмотря на явно различные рекомендации, все авторитеты четко признавали терапевтический эффект, а также токсичность ГК, и подчеркивали минимизацию дозы и продолжительности использования.

Среди обширного списка побочных эффектов повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанный с использованием ГК, вызывает особую озабоченность. ССЗ — наиболее распространенное сопутствующее заболевание и основная причина смертности у пациентов с РА. Избыточный риск ССЗ при РА опосредован underlying хроническим системным воспалением, повышенной распространенностью традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и использованием различных фармакотерапевтических средств, включая ГК и, возможно, ингибиторы JAK. ГК увеличивает риск ССЗ, негативно влияя на артериальное давление, метаболизм сахара и липидный профиль. С другой стороны, учитывая, что ключевые воспалительные цитокины при РА, например, TNF-альфа и IL-6, также способствуют атеросклерозу, ГК могут оказывать некоторый кардиопротективный эффект путем подавления этих цитокинов на транскрипционном уровне. Кроме того, было выявлено, что ядерный фактор-каппа B (NF-κB) является ключевым upstream источником этих провоспалительных сигналов, участвующих в патогенезе как РА, так и атеросклероза, и ГК является известным мощным ингибитором экспрессии NF-κB. Учитывая, что токсичности, связанные с ГК, зависят от дозы, поиск безопасной пороговой дозы и продолжительности использования ГК при РА представляет большой клинический интерес.

Предыдущее обсервационное исследование 779 пациентов с РА показало, что риск общей и сердечно-сосудистой смертности прогрессивно увеличивался, когда ежедневная доза преднизолона превышала 7,5 мг. Мы недавно провели популяционное ретроспективное когортное исследование с использованием реальных данных и включили 12 233 пациентов с РА с 105 826 пациенто-летами наблюдения. Основные выводы нашего исследования заключаются в том, что преднизолон <5 мг в день не был связан с серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (MACE) после корректировки на изменяющиеся во времени традиционные факторы риска, воспалительные маркеры и другие лекарства, в то время как преднизолон ≥5 мг в день удваивал риск будущих инцидентов MACE по сравнению с отсутствием использования ГК. Наши результаты согласуются с другим недавним крупным исследованием с использованием реестра CorEvitas в США, которое сообщило о дозозависимом повышенном краткосрочном (до 12 месяцев) риске событий ССЗ при преднизолоне ≥5 мг в день, в то время как доза <5 мг в день оказалась безопасной для ССЗ. В исследовании Glucocorticoid LOw-dose in RheumatoId Arthritis (GLORIA) пациенты с РА старше 65 лет на стандартной терапии с DAS28≥2,6 были рандомизированы на получение добавки преднизолона 5 мг в день в течение 2 лет против плацебо. Среди 224 пациентов, получавших добавку преднизолона, у 10 (4,5%) развились MACE; в то время как у 6 (2,7%) из 225 пациентов в группе плацебо развились события. Не было статистически значимой разницы между двумя группами. Однако продолжительность наблюдения в 2 года могла быть недостаточной для выявления долгосрочных вредных эффектов ГК. Поскольку доза преднизолона ниже 5 мг в день, по-видимому, нейтральна в отношении сердечно-сосудистого риска, важно знать, является ли эта очень низкая доза фактически клинически эффективной при РА.

В упомянутом выше исследовании GLORIA добавка преднизолона 5 мг в день привела к значительному снижению активности заболевания РА и меньшему рентгенологическому прогрессированию по сравнению с плацебо. Исследование Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis (CAPRA-2), еще одно рандомизированное контролируемое исследование, также показало, что добавка модифицированного высвобождения преднизолона 5 мг в день привела к удвоению ответа на лечение. Исследование Steroid EliMination In Rheumatoid Arthritis (SEMIRA) сравнивало стабильных пациентов с РА на 'тоцилизумабе с преднизолоном 5 мг/день' versus 'тоцилизумабе с постепенным снижением преднизолона на 1 мг каждые 4 недели до 0 мг'. Хотя было заключено, что продолжение приема преднизолона 5 мг/день было лучше для контроля заболевания (относительный риск 0,83; 95% ДИ 0,71 до 0,97) в конце исследования (24 недели), доля без обострений на 8 неделе составила 0,96 и 0,97 в группах с постепенным снижением преднизолона и продолженным преднизолоном соответственно. Это предоставило косвенные доказательства того, что преднизолон в дозе 3 или 4 мг в день все еще может быть клинически эффективным. В двойном слепом исследовании отмены ГК пациенты с РА, изначально принимавшие преднизолон 5 мг в день, были рандомизированы на постепенное снижение с 1-4 мг преднизолона в день или плацебо (т.е. прямую отмену ГК). Было обнаружено, что пациенты в группе снижения дозы с большей вероятностью отменяли ГК без обострения, что снова указывает на то, что очень низкая доза ГК может помочь контролировать заболевание РА. Однако эффективность преднизолона <5 мг в день при РА не была формально оценена в клинических испытаниях.

Мы провели пилотное открытое исследование, оценивающее эффективность добавки преднизолона 4 мг в день у пациентов с недавно диагностированным РА [не опубликовано]. Мы включили 7 последовательных пациентов, не принимающих никакие DMARDs, с как минимум умеренной активностью заболевания с 11/23 по 1/24. Их исходные клинические характеристики показаны в таблице 1. Преднизолон 4 мг в день был начат вместе с метотрексатом. Участники были переоценены через 4 недели. Улучшение активности заболевания РА было отмечено у большинства пациентов после лечения. Средний показатель активности заболевания 28-C-реактивный белок (DAS28-CRP) снизился с 5,1 ± 0,7 до 3,7 ± 1,6 (p=0,042). Не было зарегистрировано значительных нежелательных явлений. Однако, поскольку контрольной группы не было, результаты были смешаны терапевтическим эффектом метотрексата. Стоит отметить, что из нашей большой локальной базы данных реальных пациентов с РА около четверти воздействия ГК (в пересчете на интервалы пациенто-лет) было ниже преднизолона 5 мг в день, что косвенно отражает клиническую эффективность и, возможно, безопасность очень низких доз ГК.

Несмотря на появление биологических и целевых синтетических DMARDs, в области исследований РА наблюдается тенденция к пересмотру эффекта и безопасности низких доз ГК. Еще в 2016 году рабочая группа EULAR переоценила вред и безопасность использования низких доз ГК и предложила, что риск долгосрочного приема преднизолона ≥5 мг в день приемлемо низок. Появляются доказательства в пользу безопасности низких доз ГК в отношении здоровья костей, где преднизолон ≥5 мг в день, по-видимому, не был связан со снижением минеральной плотности костей в недавнем исследовании Glucocorticoid-induced Osteoporosis in Patients With Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases or Psoriasis (Rh-GIOP). Исследование GLORIA также предоставляет частичное успокоение в отношении риска инфекций, который является другим наиболее признанным нежелательным явлением терапии ГК. После 2 лет приема преднизолона 5 мг/день доля пациентов (все в возрасте ≥65 лет) с хотя бы одним нежелательным явлением особого интереса (серьезным или связанным с глюкокортикоидами) увеличилась на 24%, в основном из-за несерьезных инфекций. Этот результат устанавливает ориентир для верхнего предела вреда, и ожидается, что риск в менее уязвимой популяции с более низкой дозой и shorter продолжительностью использования ГК будет ниже. В целом, "увеличивает ли сопутствующее использование ГК в очень низких дозах терапевтический успех без производства неприемлемых побочных эффектов?" явно указан как один из главных исследовательских вопросов в последних рекомендациях по лечению РА EULAR, опубликованных в 2023 году.

Мы считаем, что полувековой спор относительно использования ГК при РА сводится к одному окончательному клиническому вопросу: является ли очень низкая доза ГК эффективной и безопасной мостовой терапией, поскольку 1) хроническое использование ГК единогласно не рекомендуется, 2) очень низкая доза ГК (преднизолон < 5 мг/день), по-видимому, не имеет или имеет минимальные проблемы токсичности, и 3) преднизолон 4 мг в день показывает многообещающий терапевтический эффект в нашем предварительном исследовании. Очень низкая доза ГК может быть универсальной добавкой для всех пациентов с РА, начинающих прием csDMARDs, с оптимальным соотношением пользы и риска. Чтобы формально ответить на этот важный клинический вопрос, мы планируем провести первое рандомизированное контролируемое исследование, оценивающее эффективность и безопасность преднизолона 4 мг/день, добавленного к стандартной терапии, у пациентов с впервые диагностированным РА. Ожидается, что результаты нашего исследования будут немедленно внедрены и могут направлять ежедневную клиническую практику.