COMPASS - コペンハーゲン閉経研究 (COMPASS)

更年期前および更年期に生じるホルモン変化は、いくつかの臓器に多様な影響を及ぼし、随伴する症状は非常に苦痛を伴い、生活の質を損なう可能性があります。ホットフラッシュと発汗として定義される血管運動症状（VMS）は、更年期の最も頻繁で煩わしい症状であり、最大80％の女性が経験します。さらに、西欧諸国では、閉経後の女性の66％が肥満であり、54％が骨粗鬆症を患っています。肥満には、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、動脈硬化など、心血管疾患につながる可能性のある様々な健康問題が伴います。骨粗鬆症は社会にとって莫大な経済的コストであり、生活の質を損ない、脊椎および股関節骨折は死亡率の増加と関連しています。閉経後の症状と合併症は、女性の身体的および精神的健康に大きな打撃を与え、社会にとって莫大なコストとなります。エストロゲンとゲスタゲンを用いた更年期ホルモン療法（MHT）は、症状を緩和し、骨粗鬆症および心血管疾患のリスクを低減するため、多くの女性に使用されています。しかし、乳がんおよび静脈血栓塞栓症のリスク増加により、一部の女性はMHTを拒否し、新たな治療法の探求が続いています。新たに承認されたVeoza®（フェゾリネタント）も承認され市場に出回っていますが、VMSのみを標的とし、更年期合併症には対応せず、女性がMHTを受けることができない、または受けたくない場合の治療選択肢となり得ます。

更年期は、循環エストロゲンが低いことに加え、黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）のレベルが非常に高いことが特徴であり、これらのホルモン変化は、骨吸収の増加および体重増加と関連しています。更年期のLHが高いにもかかわらず、LHパルスは閉経後の女性でもホットフラッシュと同時に発生し、LHがその事象に関与している可能性があります。臨床研究では、重度のVMSを有する10人の閉経後の女性に、GnRH拮抗薬セトロレリックス250μgを1日2回、6週間投与しました。彼らはVMS症状の有意な減少を認めました。閉経後の女性は中心体温の低下を経験しますが、これはLHが褐色および白色脂肪細胞に作用し、熱生成、ベータ酸化の減少、および脂肪蓄積の増加をもたらすためであると我々は示唆しています。さらに、LHは腎臓のカルシウム排泄の迅速かつ強力な誘導因子であるようであり、これにより副甲状腺ホルモン（PTH）の二次的かつ持続的な増加が引き起こされ、骨格からカルシウムが動員されます。LH誘発性カルシウム排泄は、特にエストロゲンなどの性ステロイドの後続の変化より数時間前に発生し、これはLHの直接的な効果を示し、骨吸収の増加および最終的に骨粗鬆症につながる可能性があります。これは、更年期前／更年期初期段階において非常に重要である可能性があります。この段階では、骨密度の減少および内臓脂肪の増加が高く、血清LHが劇的に増加する一方で、血清エストロゲンはまだ大きく減少していません。研究者らは、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）アナログをプラセボと比較してLHを低下させることで、骨マーカーを改善し、二次的に閉経後の女性におけるVMSの頻度および重症度を低減できるかどうかを調査することを提案します。これは、更年期の女性に対するゴールドスタンダード治療であるエストロゲン、および同じ無作為化比較試験（RCT）におけるテストステロンとの直接比較を含みます。

本研究の主な目的は、LHを標的とすることで、研究者らが閉経後の女性における骨マーカーを変化させ、おそらくホットフラッシュおよび寝汗（VMS）に対抗できることを示すことです。重要な生物学的知見を得るために、研究者らはまた、エストラジオールおよびテストステロンの2つの追加治療群を調査し、現在のゴールドスタンダード治療オプション（エストラジオール）およびオフラベルで閉経後の女性に一般的に補給されるテストステロンに対する効果を比較します。Glaserらによる研究は、テストステロンが最も一般的な閉経後の症状の多くを改善できることを効果的に文書化しています。

サンプルサイズ計算および統計 以前の研究では、閉経後の女性におけるCTXは通常0.44 ng/mLであり、標準偏差はSD 0.2であることが示されています。サンプルサイズは、GnRHアナログ（パモレリン）とプラセボとの一次アウトカム「骨マーカーの変化」（パモレリンとプラセボ間のデルタCTX）に関する直接比較に基づいて計算され、検出力80％およびアルファ0.05を使用すると、各群44名の参加者となり、研究者らはCTXの30％の変化を検出できるでしょう。計算は2群のみに基づいていますが、比較の理由から、研究者らはエストラジオール／テストステロンの2つの追加群を含め、患者を1:1:1:1に割り付けるため、総サンプルサイズは176名の参加者となります。我々のデザインおよび分析原則は、ITT（intent-to-treat）アプローチに依存しています。研究者らは、治療割り付けまたはプロトコル要件への遵守に関わらず、すべての無作為化参加者を一次解析で評価および含めることを目指します。

研究者らは、192名を無作為化するために250名をスクリーニングし、176名が研究を完了し、16名の患者が脱落（9％）すると推定しています。このデザインにより、我々は複数の二次アウトカムを調査することができ、主要な比較はGnRHアナログ治療とプラセボとの間で行われます。この研究は、ほとんどの二次エンドポイントについてプラセボとGnRH治療との間の有意差を示すように検出力が設定されておらず、これらのアウトカムに関するパイロットプラセボ対照介入研究と見なされるべきです。一次エンドポイントにはt検定が使用され、欠測応答データには非応答者代入法が使用されます。24時間あたりのVMSの平均頻度および重症度の変化は、混合効果モデル反復測定を用いて各週について分析され、ベースラインからの変化を従属変数とし、治療群、来訪、および喫煙状況を因子とし、ベースライン測定を共変量とし、さらに治療と週の交互作用およびベースライン測定と週の交互作用を含みます。

事前定義されたサブグループ：検出可能対非検出可能な血清hCGを有する患者、ベースライン時の高対低LH、低対高BMI、低対高BMD、低対高脂肪％における有効性。

倫理および副作用 すべての患者は潜在的な有害作用について通知され、いかなる結果もなくいつでも試験を離脱できることを知らされます。GnRHアナログは、多数の無作為化臨床試験（RCT）で安全であることが証明されており、思春期早発症の子供、トランスジェンダーホルモン治療、および体外受精の一部として、長年にわたりいくつかのグループの治療に関与してきました。MHTは以前の大規模RCTで試験され、乳がんおよび血栓塞栓性イベントのリスク増加が検出されています。ホルモン治療5年後に乳がんのリスクが0.5％増加すると推定されています。したがって、この試験の参加者が8週間エストロゲンで治療されることは安全であると見なされますが、がんまたは血栓塞栓性イベントのリスクが高い女性は除外されます。すべての副作用は厳重に監視され報告されます。この研究は、地域倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言に準拠して実施され、clinicaltrial.govに登録され、国際調和会議に準拠してコペンハーゲン大学病院のGCPユニットによって監視されます。