COMPASS - Estudio de la Menopausia de Copenhague (COMPASS)

Los cambios hormonales que ocurren en la perimenopausia y la menopausia ejercen múltiples efectos en varios órganos y los síntomas acompañantes pueden ser muy angustiosos y deteriorar la calidad de vida. Los síntomas vasomotores (SVM), definidos como sofocos y sudoración, son los síntomas más frecuentes y molestos de la menopausia y son experimentados por hasta el 80% de las mujeres. Además, en el mundo occidental, el 66% de las mujeres posmenopáusicas son obesas y el 54% tienen osteoporosis. Junto con la obesidad viene una amplia variedad de problemas de salud como la diabetes tipo 2, el síndrome metabólico y la aterosclerosis, que pueden conducir a enfermedades cardiovasculares. La osteoporosis es un enorme coste económico para la sociedad, deteriora la calidad de vida y las fracturas vertebrales y de cadera están asociadas con un aumento de la mortalidad. Los síntomas y complicaciones posmenopáusicos suponen una gran carga tanto para el bienestar físico como mental de las mujeres y son un enorme coste para la sociedad. La Terapia Hormonal Menopáusica (THM) con estrógeno y gestágeno es utilizada por muchas mujeres ya que alivia los síntomas y reduce el riesgo de osteoporosis y enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, debido al mayor riesgo de cáncer de mama y tromboembolismo venoso, algunas mujeres rechazan la THM y existe una búsqueda continua de nuevos tratamientos. El recién aprobado Veoza® (Fezolinetant) también está aprobado y en el mercado, pero solo se dirige a los SVM y no a las complicaciones menopáusicas, pero puede ser una opción de tratamiento si la mujer puede o no quiere tener THM.

La menopausia se caracteriza por bajos niveles circulantes de estrógeno, pero también por niveles muy altos de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH), y estos cambios hormonales están relacionados con un aumento de la resorción ósea y el aumento de peso. A pesar de la alta LH en la menopausia, los pulsos de LH ocurren simultáneamente con los sofocos también en mujeres posmenopáusicas, y la LH puede estar involucrada en los eventos. En un estudio clínico, 10 mujeres posmenopáusicas con SVM graves recibieron un antagonista de GnRH, cetrorelix 250 μg dos veces al día durante 6 semanas. Encontraron una disminución significativa en los síntomas de SVM. Las mujeres posmenopáusicas experimentan una disminución de la temperatura central, lo que sugerimos que se debe a las acciones de la LH en las células de grasa marrón y blanca que conducen a menos generación de calor, menos beta-oxidación y más almacenamiento de grasa. Además, la LH parece ser un inductor rápido y potente de la excreción renal de calcio, lo que induce un aumento secundario y persistente de la hormona paratiroidea (PTH) que moviliza el calcio del esqueleto. La excreción de calcio inducida por LH ocurre varias horas antes de los cambios posteriores en los esteroides sexuales, particularmente el estrógeno, lo que indica un efecto directo de la LH que puede conducir a un aumento de la resorción ósea y eventualmente a la osteoporosis. Esto puede ser de gran importancia durante la perimenopausia/fase temprana de la menopausia, donde la disminución de la densidad mineral ósea y el aumento de la adiposidad visceral son altos concurrentemente con un aumento dramático de la LH sérica, mientras que el estrógeno sérico aún no se reduce mucho. Los investigadores proponen investigar si reducir la LH usando un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) frente a placebo puede mejorar los marcadores óseos y secundariamente reducir la frecuencia y gravedad de los SVM en mujeres posmenopáusicas con una comparación directa con el estrógeno, el tratamiento estándar de oro para las mujeres en la menopausia, y la testosterona en el mismo ECA.

El objetivo principal del estudio es demostrar que al dirigirse a la LH, los investigadores pueden cambiar los marcadores óseos y quizás incluso combatir los sofocos y sudores nocturnos (SVM) en mujeres posmenopáusicas. Para fines de conocimiento biológico importante, los investigadores también investigan los 2 brazos de tratamiento adicionales con estradiol y testosterona para comparar el efecto frente a la opción de tratamiento estándar de oro actual (estradiol) y frente a la testosterona, que es un suplemento común para mujeres posmenopáusicas fuera de indicación. Un estudio de Glaser et al. documenta efectivamente que la testosterona puede mejorar la mayoría de los síntomas posmenopáusicos comunes.

Cálculo del tamaño de la muestra y estadísticas Estudios previos han mostrado que la CTX en mujeres posmenopáusicas suele estar entre 0.44 ng/mL con una desviación estándar de SD 0.2. El tamaño de la muestra se calcula basándose en una comparación directa entre el análogo de GnRH (pamorelina) y placebo en el resultado primario 'cambio en marcadores óseos' (delta CTX entre pamorelina y placebo), usando una potencia del 80% y alfa de 0.05 conduce a 44 participantes en cada grupo, y los investigadores podrían detectar un cambio en CTX del 30%. Los cálculos se basan solo en dos brazos, sin embargo, por razones de comparación, los investigadores incluirán dos brazos extra con estradiol/testosterona y los pacientes serán asignados 1:1:1:1 conduciendo a un tamaño de muestra total de 176 participantes. Nuestros principios de diseño y análisis se basan en el enfoque de intención de tratar (ITT); los investigadores se esfuerzan por evaluar e incluir a todos los participantes aleatorizados en el análisis primario, independientemente de la adherencia a la asignación del tratamiento o los requisitos del protocolo.

Los investigadores estiman evaluar a 250 para incluir a 192 para ser aleatorizados y 176 para completar el estudio dejando 16 pacientes por abandono (9%). El diseño nos permite investigar múltiples resultados secundarios donde la comparación primaria será entre el tratamiento con análogo de GnRH y placebo. El estudio no tiene potencia para mostrar diferencias significativas entre placebo y tratamiento con GnRH para la mayoría de los endpoints secundarios y debe considerarse como un estudio de intervención piloto controlado con placebo para estos resultados. Se utilizarán pruebas t para el endpoint primario, mientras que la imputación de no respondedores se utilizará para los datos de respuesta faltantes. El cambio en la frecuencia media y gravedad de los SVM por 24 horas se analizará para cada semana usando un modelo de efectos mixtos para medidas repetidas, con el cambio desde la línea base como variable dependiente y el grupo de tratamiento, la visita y el estado de tabaquismo como factores y la medición basal como covariable, así como la interacción del tratamiento por semana y una interacción de la medición basal por semana.

Subgrupos predefinidos: Eficacia en pacientes con hCG sérica detectable versus indetectable, LH alta versus baja al inicio, IMC bajo versus alto, DMO baja versus alta, porcentaje de grasa bajo versus alto.

Ética y efectos secundarios Todos los pacientes serán informados de los posibles efectos adversos, y de que pueden abandonar el ensayo en cualquier momento sin consecuencias. Los análogos de GnRH han demostrado ser seguros en numerosos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y durante muchos años han estado involucrados en el tratamiento de varios grupos incluyendo niños con pubertad precoz, tratamiento hormonal para personas transgénero y como parte de la fertilización in vitro. La THM ha sido probada en ECA grandes anteriores, donde se ha detectado un mayor riesgo de cáncer de mama y eventos tromboembólicos. Se estima que el riesgo de cáncer de mama aumenta en un 0.5% después de 5 años de tratamiento hormonal. Por lo tanto, se considera seguro para los participantes en este ensayo ser tratados con estrógeno durante 8 semanas, sin embargo, las mujeres con mayor riesgo de cáncer o eventos tromboembólicos serán excluidas. Todos los efectos secundarios serán estrechamente monitorizados y reportados. El estudio será aprobado por el comité ético regional, realizado de acuerdo con la Declaración de Helsinki, registrado en clinicaltrial.gov, y monitorizado por la unidad GCP de los Hospitales Universitarios de Copenhague de acuerdo con la Conferencia Internacional de Armonización.