COMPASS - København MenoPAuSe Studie (COMPASS)

De hormonelle forandringer, der forekommer i perimenopausen og menopausen, har flere effekter på flere organer, og de ledsagende symptomer kan være meget generende og forringe livskvaliteten. Vasomotoriske symptomer (VMS) defineret som hedeture og svedtendens er de hyppigste og mest generende symptomer på menopausen og opleves af op til 80 % af kvinder. Derudover er 66 % af postmenopausale kvinder i den vestlige verden overvægtige, og 54 % har osteoporose. Sammen med overvægt følger en lang række helbredsproblemer som type 2-diabetes, metabolisk syndrom og arteriosklerose, som kan føre til hjertesygdom. Osteoporose er en enorm økonomisk omkostning for samfundet, den forringer livskvaliteten, og rygsøjle- og hoftebrud er forbundet med øget dødelighed. Postmenopausale symptomer og komplikationer tager et stort hårdt på både kvinders fysiske og mentale velvære og er en enorm omkostning for samfundet. Menopausalt hormonbehandling (MHT) med østrogen og gestagen anvendes af mange kvinder, da det lindrer symptomer og reducerer risikoen for osteoporose og hjertesygdom. Men på grund af den øgede risiko for brystkræft og venøs tromboemboli afviser nogle kvinder MHT, og der er en løbende søgning efter nye behandlinger. Den nyligt godkendte Veoza® (Fezolinetant) er også godkendt og på markedet, men retter sig kun mod VMS og ikke menopausale komplikationer, men kan være en behandlingsmulighed, hvis kvinden ikke kan eller vil have MHT.

Menopausen er karakteriseret ved lavt cirkulerende østrogen, men også ved meget høje niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH), og disse hormonelle forandringer er forbundet med øget knogleresorption og vægtøgning. På trods af den høje LH i menopausen forekommer LH-pulser samtidig med hedeture også hos postmenopausale kvinder, og LH kan være involveret i begivenhederne. I en klinisk undersøgelse fik 10 postmenopausale kvinder med alvorlige VMS en GnRH-antagonist cetrorelix 250 μg to gange dagligt i 6 uger. De fandt en signifikant reduktion i VMS-symptomer. Postmenopausale kvinder oplever et fald i kernekropstemperaturen, hvilket vi foreslår skyldes LH-virkninger på brune og hvide fedtceller, der fører til mindre varmeproduktion, beta-oxidation og mere lagring af fedt. Desuden synes LH at være en hurtig og potent inducer af nyrecalciumudskillelse, som inducerer en sekundær og vedvarende stigning i parathyreoideahormon (PTH), der mobiliserer calcium fra skeletet. Den LH-inducerede calciumudskillelse forekommer flere timer før de efterfølgende ændringer i kønshormoner, især østrogen, hvilket indikerer en direkte effekt af LH, der kan føre til øget knogleresorption og i sidste ende osteoporose. Dette kan være af stor betydning under perimenopausen/tidlig fase af menopausen, hvor faldet i knoglemineraltæthed og stigningen i visceralt fedt er høj samtidig med, at serum LH stiger dramatisk, mens serum østrogen stadig ikke er stærkt reduceret. Forskerne foreslår at undersøge, om sænkning af LH ved hjælp af en gonadotropinfrigørende hormon (GnRH) analog mod placebo kan forbedre knoglemarkører og sekundært reducere hyppigheden og sværhedsgraden af VMS hos postmenopausale kvinder med en direkte sammenligning med østrogen - gulstandardbehandlingen for kvinder i menopausen, og testosteron i den samme RCT.

Studiets hovedformål er at vise, at ved at målrette mod LH kan forskerne ændre knoglemarkører og måske endda bekæmpe hedeture og nattesved (VMS) hos postmenopausale kvinder. Af vigtige biologiske videnhensyn undersøger forskerne også de 2 yderligere behandlingsarme med østradiol og testosteron for at sammenligne effekten med den nuværende gulstandardbehandlingsmulighed (østradiol) og med testosteron, som er et almindeligt supplement til postmenopausale kvinder off-label. En undersøgelse af Glaser et al. dokumenterer effektivt, at testosteron kan forbedre de mest almindelige postmenopausale symptomer.

Stikprøvestørrelseberegning og statistik Tidligere undersøgelser har vist, at CTX hos postmenopausale kvinder normalt er mellem 0,44 ng/mL med en standardafvigelse på SD 0,2. Stikprøvestørrelsen er beregnet baseret på en direkte sammenligning mellem GnRH-analog (pamorelin) og placebo på det primære resultat 'ændring i knoglemarkører' (delta CTX mellem pamorelin og placebo), ved brug af en styrke på 80 % og alfa på 0,05 fører til 44 deltagere i hver gruppe, og forskerne ville være i stand til at påvise en ændring i CTX på 30 %. Beregningerne er baseret på kun to arme, men af sammenligningsmæssige årsager vil forskerne inkludere to ekstra arme med østradiol/testosteron, og patienter vil blive allokeret 1:1:1:1, hvilket fører til en samlet stikprøvestørrelse på 176 deltagere. Vores design- og analyseprincipper er baseret på intent-to-treat (ITT) tilgangen; forskerne stræber efter at evaluere og inkludere alle randomiserede deltagere i den primære analyse, uanset overholdelse af behandlingstildeling eller protokolkrav.

Forskerne estimerer at screen 250 for at inkludere 192, der skal randomiseres, og 176, der gennemfører studiet, hvilket efterlader 16 patienter til frafald (9 %). Designet giver os mulighed for at undersøge flere sekundære resultater, hvor den primære sammenligning vil være mellem GnRH-analogbehandling og placebo. Studiet er ikke dimensioneret til at vise signifikante forskelle mellem placebo og GnRH-behandling for de fleste sekundære endepunkter og bør betragtes som et pilot placebo-kontrolleret interventionsstudie for disse resultater. T-tests vil blive brugt til det primære endepunkt, mens Nonresponder imputation vil blive brugt for manglende responsdata. Ændring i middelhyppighed og sværhedsgrad af VMS pr. 24 timer vil blive analyseret for hver uge ved hjælp af en mixed effect model for gentagne målinger, med ændring fra baseline som den afhængige variabel og behandlingsgruppe, besøg og rygestatus som faktorer og baseline-måling som en kovariat, samt interaktion af behandling efter uge og en interaktion af baseline-måling efter uge.

Foruddefinerede undergrupper: Effekt i patienter med påviseligt versus upåviseligt serum hCG, højt versus lavt LH ved baseline, lav versus høj BMI, lav versus høj BMD, lav versus høj fedtprocent.

Etik og bivirkninger Alle patienter vil blive informeret om potentielle bivirkninger, og at de kan forlade forsøget på ethvert tidspunkt uden konsekvenser. GnRH-analoger er blevet bevist sikre i adskillige randomiserede kliniske forsøg (RCT) og har i mange år været involveret i behandlingen af flere grupper, herunder børn med for tidlig pubertet, transkønnet hormonbehandling og som en del af in vitro fertilisering. MHT er blevet testet i tidligere store RCT'er, hvor en øget risiko for brystkræft og tromboemboliske hændelser er blevet påvist. Det estimeres, at risikoen for brystkræft stiger med 0,5 % efter 5 års hormonbehandling. Det anses derfor for sikkert for deltagerne i dette forsøg at blive behandlet med østrogen i 8 uger, men kvinder med øget risiko for kræft eller tromboemboliske hændelser vil blive udelukket. Alle bivirkninger vil blive tæt overvåget og rapporteret. Studiet vil blive godkendt af den regionale etiske komité, gennemført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen, registreret på clinicaltrial.gov og overvåget af GCP-enheden på Københavns Universitetshospitaler i overensstemmelse med International Conference on Harmonisation.