COMPASS - Kopenhaskie Badanie Menopauzy (COMPASS)

Zmiany hormonalne występujące w okresie okołomenopauzalnym i menopauzie wywierają liczne skutki na kilka narządów, a towarzyszące im objawy mogą być bardzo uciążliwe i pogarszać jakość życia. Objawy naczynioruchowe (VMS), definiowane jako uderzenia gorąca i pocenie się, są najczęstszymi i najbardziej dokuczliwymi objawami menopauzy, doświadczanymi przez nawet 80% kobiet. Dodatkowo, w świecie zachodnim 66% kobiet po menopauzie jest otyłych, a 54% ma osteoporozę. Wraz z otyłością wiąże się szeroka gama problemów zdrowotnych, takich jak cukrzyca typu 2, zespół metaboliczny i miażdżyca, które mogą prowadzić do chorób sercowo-naczyniowych. Osteoporoza stanowi ogromny koszt ekonomiczny dla społeczeństwa, pogarsza jakość życia, a złamania kręgów i bioder wiążą się ze zwiększoną śmiertelnością. Objawy i powikłania po menopauzie mają duży wpływ zarówno na fizyczne, jak i psychiczne samopoczucie kobiet i są ogromnym kosztem dla społeczeństwa. Terapia hormonalna menopauzy (MHT) z estrogenem i gestagenem jest stosowana przez wiele kobiet, ponieważ łagodzi objawy i zmniejsza ryzyko osteoporozy oraz chorób sercowo-naczyniowych. Jednak ze względu na zwiększone ryzyko raka piersi i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej niektóre kobiety odmawiają MHT i trwają poszukiwania nowych metod leczenia. Niedawno zatwierdzony Veoza® (Fezolinetant) jest również dostępny na rynku, ale działa tylko na VMS, a nie na powikłania menopauzalne, jednak może być opcją leczenia, jeśli kobieta nie może lub nie chce stosować MHT.

Menopauza charakteryzuje się niskim poziomem krążącego estrogenu, ale także bardzo wysokim poziomem hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH), a te zmiany hormonalne są związane ze zwiększoną resorpcją kości i przyrostem masy ciała. Pomimo wysokiego poziomu LH w menopauzie, impulsy LH występują jednocześnie z uderzeniami gorąca również u kobiet po menopauzie, i LH może być zaangażowany w te zdarzenia. W badaniu klinicznym 10 kobiet po menopauzie z ciężkimi VMS otrzymywało antagonistę GnRH cetrorelix 250 μg dwa razy dziennie przez 6 tygodni. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie objawów VMS. Kobiety po menopauzie doświadczają spadku temperatury rdzeniowej, co sugerujemy, że jest spowodowane działaniem LH na komórki tłuszczowe brunatne i białe, prowadząc do mniejszej generacji ciepła, beta-oksydacji i większego magazynowania tłuszczu. Ponadto, LH wydaje się być szybkim i silnym induktorem wydalania wapnia z nerek, co wywołuje wtórny i utrzymujący się wzrost parathormonu (PTH), który mobilizuje wapń z szkieletu. Wydalanie wapnia indukowane przez LH występuje kilka godzin przed późniejszymi zmianami w steroidach płciowych, szczególnie estrogenie, co wskazuje na bezpośredni efekt LH, który może prowadzić do zwiększonej resorpcji kości i ostatecznie osteoporozy. Może to mieć ogromne znaczenie w okresie okołomenopauzalnym/wczesnej fazie menopauzy, gdzie spadek gęstości mineralnej kości i wzrost tłuszczu trzewnego jest wysoki, jednocześnie gdy stężenie LH w surowicy gwałtownie rośnie, podczas gdy stężenie estrogenu w surowicy nie jest jeszcze znacznie obniżone. Badacze proponują zbadać, czy obniżenie LH za pomocą analogu gonadoliberyny (GnRH) w porównaniu z placebo może poprawić markery kostne i wtórnie zmniejszyć częstotliwość i nasilenie VMS u kobiet po menopauzie, z bezpośrednim porównaniem do estrogenu – złotego standardu leczenia kobiet w menopauzie, oraz testosteronu w tym samym RCT.

Głównym celem badania jest wykazanie, że poprzez celowanie w LH badacze mogą zmienić markery kostne i może nawet zwalczyć uderzenia gorąca i nocne poty (VMS) u kobiet po menopauzie. Dla ważnych celów biologicznych, badacze badają również 2 dodatkowe grupy leczenia z estradiolem i testosteronem, aby porównać efekt z obecną opcją leczenia złotego standardu (estradiol) oraz z testosteronem, który jest powszechnym suplementem dla kobiet po menopauzie poza wskazaniami. Badanie Glaser i in. skutecznie dokumentuje, że testosteron może poprawić większość powszechnych objawów po menopauzie.

Obliczenia wielkości próby i statystyki Poprzednie badania wykazały, że CTX u kobiet po menopauzie wynosi zazwyczaj około 0,44 ng/mL z odchyleniem standardowym SD 0,2. Wielkość próby jest obliczana na podstawie bezpośredniego porównania między analogiem GnRH (pamorelina) a placebo w głównym punkcie końcowym "zmiana markerów kostnych" (delta CTX między pamoreliną a placebo), przy mocy 80% i alfa 0,05, co prowadzi do 44 uczestników w każdej grupie, a badacze byliby w stanie wykryć zmianę w CTX o 30%. Obliczenia opierają się tylko na dwóch grupach, jednak dla celów porównawczych badacze uwzględnią dwie dodatkowe grupy z estradiolem/testosteronem, a pacjenci zostaną przydzieleni w stosunku 1:1:1:1, co prowadzi do całkowitej wielkości próby 176 uczestników. Nasze zasady projektowania i analizy opierają się na podejściu zamiaru leczenia (ITT); badacze dążą do oceny i włączenia wszystkich randomizowanych uczestników do analizy pierwotnej, niezależnie od przestrzegania przypisania leczenia lub wymagań protokołu.

Badacze szacują, że przebadają 250, aby włączyć 192 do randomizacji i 176 do ukończenia badania, pozostawiając 16 pacjentów na wypadek rezygnacji (9%). Projekt umożliwia nam zbadanie wielu drugorzędnych punktów końcowych, gdzie główne porównanie będzie między leczeniem analogiem GnRH a placebo. Badanie nie ma mocy, aby wykazać znaczące różnice między placebo a leczeniem GnRH dla większości drugorzędnych punktów końcowych i powinno być uważane za pilotażowe badanie interwencyjne z kontrolą placebo dla tych wyników. Testy t będą używane dla głównego punktu końcowego, podczas gdy imputacja nieodpowiadających będzie używana dla brakujących danych odpowiedzi. Zmiana średniej częstotliwości i nasilenia VMS na 24 godziny będzie analizowana dla każdego tygodnia za pomocą mieszanego modelu efektów dla powtarzanych pomiarów, ze zmianą od wartości wyjściowej jako zmienną zależną oraz grupą leczenia, wizytą i statusem palenia jako czynnikami, a pomiarem wyjściowym jako kowariantą, a także interakcją leczenia przez tydzień i interakcją pomiaru wyjściowego przez tydzień.

Wstępnie zdefiniowane podgrupy: Skuteczność u pacjentów z wykrywalnym versus niewykrywalnym hCG w surowicy, wysokim versus niskim LH na początku, niskim versus wysokim BMI, niskim versus wysokim BMD, niskim versus wysokim procentem tłuszczu.

Etyka i skutki uboczne Wszyscy pacjenci będą poinformowani o potencjalnych skutkach ubocznych i że mogą opuścić badanie w dowolnym momencie bez żadnych konsekwencji. Analogi GnRH zostały uznane za bezpieczne w licznych randomizowanych badaniach klinicznych (RCT) i od wielu lat są stosowane w leczeniu kilku grup, w tym dzieci z przedwczesnym dojrzewaniem, leczeniu hormonalnym osób transpłciowych i jako część zapłodnienia in vitro. MHT były testowane w poprzednich dużych RCT, gdzie wykryto zwiększone ryzyko raka piersi i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Szacuje się, że ryzyko raka piersi wzrasta o 0,5% po 5 latach leczenia hormonalnego. Dlatego uważa się za bezpieczne dla uczestników tego badania leczenie estrogenem przez 8 tygodni, jednak kobiety ze zwiększonym ryzykiem raka lub zdarzeń zakrzepowo-zatorowych będą wykluczone. Wszystkie skutki uboczne będą ściśle monitorowane i raportowane. Badanie zostanie zatwierdzone przez regionalną komisję etyczną, przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską, zarejestrowane na clinicaltrial.gov i monitorowane przez jednostkę GCP Szpitali Uniwersyteckich w Kopenhadze zgodnie z Międzynarodową Konferencją ds. Harmonizacji.